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| 推定脂肪調節タンパク質 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | セイピン | ||||||||
| パム | PF06775 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 526 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 6ds5 | ||||||||
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セイピンは、小胞体（ER）のホモオリゴマー膜タンパク質で、細胞質脂肪滴（LD）との接合部に集中しています。セイピンは、ベラルディネリ・セイプ先天性脂肪異栄養症2型タンパク質（BSCL2）とも呼ばれ、同名の遺伝子、すなわちBSCL2によってコード化されています。タンパク質レベルでは、セイピンは前頭葉の皮質ニューロンと脊髄の運動ニューロンで発現しています。セイピンは、脳、精巣、脂肪組織などの領域で高度に発現しています。[1]セイピンの機能はまだ不明ですが、脂肪滴の近くに局在しており、セイピンがノックアウトされた細胞は異常な滴を形成します。[2]したがって、最近の証拠は、セイピンが脂肪滴の生合成において重要な役割を果たしていることを示唆しています。[3]
関数
当初は「謎のタンパク質」と呼ばれていましたが、[4]最近の実証研究により、セイピンの最も魅力的な生理学的機能のいくつかが徐々に明らかになり始めています。[2] [5] [6] [7] [8]これらの中で、エネルギー恒常性の中枢調節、脂質異化（脂肪細胞の分化に必須）、脂質貯蔵および脂肪滴維持、ならびに非脂肪組織における異所性脂肪滴形成の防止が特定されています。 [9]さらに、BSCL2の変異は最近、シルバー症候群[10]（遺伝性痙性周囲麻痺17型[11]）およびセリア脳症に関連付けられています。 [12] [13]
構造
一次構造
セイピン遺伝子BSCL2はもともと哺乳類とショウジョウバエで同定され、後に真菌や植物にも拡大されました。[14]ヒトのセイピン遺伝子は染色体11q13に位置し、クリック鎖上にタンパク質コードがあります。[15]
GenBank には、検証済みのコーディング トランスクリプトが 3 つあります。最初に記述された主要なトランスクリプトには、エクソン 2 で始まりエクソン 11 で終わるタンパク質コーディングを持つ 11 個のエクソン(トランスクリプト バリアント 2) が含まれており、エクソン 2 と 7 (アイソフォーム 2) でコーディングされた 2 つの強く予測される膜貫通ドメイン (TMD)を持つ 398アミノ酸のタンパク質が生成されます。
しかし、翻訳開始部位を含む代替の最初のエクソンを持つより長い転写産物（バリアント 1）が生成され、その結果、N 末端延長部に 64 個のアミノ酸が追加され、合計 462 個のアミノ酸になります（アイソフォーム 1）。
3番目のコード転写産物（変異体3）はエクソン7を切り離し、エクソン10の短縮および改変されたカルボキシ末端を生成し、287アミノ酸のタンパク質（アイソフォーム3）を生成します。[3]セリア脳症はBSCL2 の変異に関連しており、タンパク質産物の2番目の膜貫通ドメインに対応する7番目のエクソンを欠くmRNAへのプレmRNAの選択的スプライシングの増加につながります。 [16]
二次構造
セイピンの二次構造には、保存された中心コアドメインと、多様な細胞質N末端とC末端が含まれています。[17]
三次構造
このタンパク質は、短い細胞質領域、膜貫通αヘリックス、小胞体に位置する水溶性βサンドイッチドメイン、および2番目のTMヘリックスを持っています。[引用が必要]
病態生理学
セイピンのアミノ酸配列には3つの異なるバリエーションがある: [18]
セイピン変異はすべてループドメイン内で発生する。これらの中には4つの大きな欠失が見られ、ヒトにおけるセイピンの機能には少なくともエクソン4と5が必要であることを示している。さらに、ループドメインには他の6つの変異が特定されている。これらの大部分は、セイピンの単一のアスパラギン結合グリコシル化部位（NVS）に集中している。[3]神経性セイピン病を引き起こす2つの変異、N88SとS90Lは、この部位内に直接位置している。[19]グリコシル化プロセスを停止させる以外に、これらの変異はセイピンの凝集を引き起こし、その結果としてERストレス応答を開始する。セイピンタンパク質には、289'と372'のセリンをセリンとリン酸のエステルであるホスホセリンに変換する修飾残基も含まれる。
変異セイピンタンパク質 N88S または S90L の過剰発現もオートファジーを活性化し、オートファゴソームマーカー GFP-LC3 の細胞内分布を大幅に変化させ、細胞質内に多数の大きな液胞が出現する原因となります。GFP-LC3 と変異セイピンタンパク質の細胞内位置は、非常に重なり合っています。さらに、これらのセイピンタンパク質は、小さな脂質滴を拡散させて、より大きな脂質に融合することができます。
セイピン遺伝子の変異は先天性全身性脂肪異栄養症（下記参照）と関連しており、N-グリコシル化モチーフの変異はセイピンをシルバー症候群と常染色体優性遠位遺伝性運動ニューロパチーV型という2つの他の疾患と関連付けている。[20]
疾患との関連性
先天性全身性脂肪異栄養症
CGL（先天性全身性脂肪異栄養症）は、脂肪組織（代謝性脂肪と機械的脂肪の両方）がほぼ完全に失われ、肝臓と筋肉に異所性脂肪が蓄積することを特徴とする異質な遺伝性疾患です。4つのCGLタイプのうち、BSCL2（ベラルディネリ・セイプ先天性脂肪異栄養症2型）は、BSCL2/seipin遺伝子の変異によって生じ、最も重篤な脂肪異栄養症の表現型を示します。[21]
さらに、これらの患者は、心筋細胞の細胞自律的欠陥により、脂質異常症、脂肪肝、インスリン抵抗性、肥大型心筋症を患う可能性がある。[3]
神経性脊髄障害
長年にわたり、セイピン遺伝子の変異はCGL（上記参照）などの機能喪失と関連付けられてきました。しかし、最近の研究では、N88SやS90Lなどの変異は毒性機能獲得を伴うようで、シルバー症候群や遠位遺伝性運動ニューロパチーV型などの常染色体優性運動ニューロン疾患や遠位遺伝性運動ニューロパチーを引き起こす可能性があることが示されています。 [22]
これらの変異の臨床的範囲が広いため、セイピン関連運動ニューロン疾患を総称してセイピン病と呼ぶことが提案されている。[23]
症状は多様で、生後数年間の運動能力と認知能力の発達退行による死亡（脳症）、下肢の筋力低下と痙縮（痙性対麻痺XVII型）、上肢遠位筋の筋力低下（遠位遺伝性運動ニューロパチーV型）、手の筋肉の萎縮（いずれの場合も）などがある。複雑な形態のセイピノパシーには、難聴、認知症、精神遅滞が含まれることがある。[3]
男性不妊
精巣組織由来のセイピンは、精巣リン脂質の恒常性を調節することで男性の生殖能力に必須である。生殖細胞におけるセイピンの欠如は、完全な男性不妊症および奇形精子症を引き起こす。生殖細胞におけるセイピンを欠く精子細胞は、大きな異所性脂肪滴を伴う形態異常を示し、機能不全のクラスターに凝集する。ホスファチジン酸レベルの上昇は、多価不飽和脂肪酸と一価不飽和脂肪酸および飽和脂肪酸の比率の変化を伴うが、これは精子形成中のリン脂質恒常性の障害を示す。[24]
参照
参考文献
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外部リンク
- UniProtKB - Q96G97 (BSCL2_HUMAN)
- 脂肪異栄養症治療における一般的な治療法