クローン性造血

不確定な潜在能力を持つクローン性造血、またはCHIPは、造血幹細胞（HSC）またはその他の初期血液細胞前駆細胞が遺伝的に異なる血液細胞のサブポピュレーションの形成に寄与する、加齢に伴う一般的な現象です。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}その名前が示すように、血液中のこのサブポピュレーションは、細胞のDNAに共通の固有の変異があることが特徴です。このサブポピュレーションは単一の創始細胞から「クローン的に」由来し、したがって創始細胞の遺伝的「クローン」で構成されていると考えられています。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}クローン集団の確立は、幹細胞または前駆細胞が、これらの変異を持たない幹細胞/前駆細胞よりも造血において競争上の優位性を与える1つ以上の体細胞変異を獲得したときに起こる可能性があります。^{[ 1 ] [ 3 ]}あるいは、クローン性造血は、幹細胞集団における中立的ドリフトなどのメカニズムによって、駆動突然変異なしに発生する可能性がある。 ^{[ 8 ]}クローン性造血は、完全に健康な人にも発生する可能性があるが、血液疾患のある人にも見られる。^{[ 1 ] [ 9 ] [ 10 ]}クローン集団の大きさは人によって異なり、血液の 2% 未満の場合もあれば、反対側では 100% 近くまで増加することもある。^{[ 4 ] [ 9 ]}クローン性造血の発生率は、年齢とともに劇的に上昇することがわかっている。最近の研究では、40 歳未満の人口の 1% 未満が、70 歳以上の人口の約 10〜20% にクローン性造血が観察されることが示されている。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}クローン性造血は、血液がんを発症するリスクが10倍以上高まることと関連付けられていますが、全体的な可能性は依然として低いままです。^{[ 4 ] [ 5 ]}クローン性造血は通常、目立った症状を引き起こしませんが、心血管疾患のリスクを高めます。^{[ 1 ] [5 ] [ 11 ]}固形腫瘍またはリンパ腫およびクローン性造血の患者は予後が不良であることが示されている。 ^{[ 12 ]}

健康な人における一般的なクローン性造血の存在を示す最初の主要な証拠は、1990年代に提示されました。HUMARAアッセイを使用して、科学者たちは、一部の健康な女性の血液中にX染色体の非ランダムなX不活性化があることを発見しました。 ^{[ 13 ] [ 14 ]}これは、予想よりも多くの血液で、染色体ペアの特定のX染色体の1つが不活性化されていることを意味します。細胞のサブセットで同じDNA変異が観察されることが単一の起源を示唆するのと同様に、このX不活性化の偏りは、予想よりも多くの細胞が同じ前駆細胞から生成されていることを示唆しています。重要なことに、これらの発見は、この非ランダムな偏りが年齢とともに増加することを示しており、年齢とともに獲得された観察されていない変異がクローン増殖を促進している可能性があることを示唆しています。同様に、HUMARA技術を用いた他の研究では、明らかな染色体異常がない場合でも血液悪性腫瘍はクローン性疾患であることが発見されており^{[ 15 ] [ 16 ]} 、急性骨髄性白血病（AML）に先行する前白血病クローン集団が存在することも判明している^{[ 17 ]}。HUMARAアッセイは細胞のエピジェネティックな状態に基づいているため、クローン増殖の根本的な遺伝的決定因子は未解明のままである。

この一連の証拠から、2005年に白血病の駆動変異は段階的に獲得されるという説が提唱された。^{[ 18 ]}このモデルは、慢性リンパ性白血病（CLL）^{[ 19 ] [20 ]}、有毛細胞白血病（HCL）^{[ 21} ] 、およびAML ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}の患者において、開始体細胞変異は存在するが後期体細胞変異は存在しない血液細胞のサブポピュレーションを示す研究によって^{支持されている}。

クローン性造血は高齢者によく見られる可能性があり、AMLは前白血病集団から発生するという2つの考えの組み合わせから、悪性腫瘍関連の変異が健康な個人の無症候性クローン性造血にも寄与する可能性があるという仮説が立てられた。^{[ 1 ]}この見解は、2012年にX染色体不活化の偏りによってクローン性造血の証拠を示した女性の多くが血液悪性腫瘍関連遺伝子TET2に変異を持っていることが発見されたことで、メカニズム的な裏付けを得た。^{[ 25 ]}

2014年、複数の独立した研究により、血液悪性腫瘍の臨床症状がない個人の血液中に悪性腫瘍関連の変異が存在することが確認されました。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}これらの研究を総合すると、健康な成人集団におけるクローン性造血の広範な発生が実証され、健康および疾患におけるクローン性造血の理解を広げるためのさらなる努力が促されました。その年の後半には、「不確定潜在性クローン性造血」（CHIP）という用語が提案され、世界保健機関の診断基準を満たす悪性腫瘍はないものの、血液悪性腫瘍に関連する遺伝子を含む造血幹細胞および前駆細胞に体細胞変異があり、これらの変異が少なくとも2%の変異アレル頻度で血液細胞に存在する人を説明するために使用されました。 ^{[ 3 ]} 2%の閾値が選ばれたのは、技術的な制約（すなわち、臨床的に利用可能なシーケンスアッセイの分析感度）による部分もあるが、非常に小さなクローンは臨床的に意味が不明確であることも理由の一つである。

次世代DNAシーケンシングの登場により、集団レベルでクローン性造血に関与する体細胞変異を標的として特定することが可能になった。2017年までに実施された研究は、主な結果においてほぼ一貫している。共通の発見の一つは、観察可能なクローン性造血は40歳未満の集団ではほとんど見られず、60歳を過ぎると頻度が急激に増加するということである。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}実際、これらの研究からの証拠は、70歳以上の人口の10%から20%がクローン性造血を持っていることを示唆している。米国だけでも、これは、少なくとも70歳以上の高齢者約297万5000人がこの状態を抱えて生活していることを意味する。^{[ 26 ]}

もう一つの主な共通点は、クローン性造血に関与する変異が多数あることです。これらの多くは、エピジェネティック制御因子（DNMT3a、TET2、ASXL1）、シグナル伝達タンパク質（JAK2）、スプライソソーム構成要素（SF3B1、SRSF2）、またはDNA損傷応答のメンバー（TP53、PPM1D）のカテゴリーに分類されます。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 27 ]}クローン性造血と診断された人の多くは単一の遺伝子に変異がありますが、かなりの数の人が2つ以上の遺伝子に変異を持っています。[4][5][6] 観察された変異の数と多様性から、これらの変異は、以下でより詳しく説明するように、いくつかの異なる^{メカニズムによってクローン性造血に寄与して}いる可能性があることが示唆されます。DNMT3Aは最も一般的なドライバー変異ですが、TET2とスプライシング遺伝子の変異は75歳以上の人に多く見られます。^{[ 28 ]}

また、クローン性造血が健康な成人に遍在している可能性を示唆する限られた証拠もあるが、そのレベルは極めて低い（末梢血細胞の 0.1% 未満）。超高感度デジタルドロップレット PCR法を用いた研究では、50 歳から 70 歳までの被験者の 95%（20 人中 19 人）に少なくとも低レベルのクローン性造血が見られた。^{[ 29 ]}この発見は、クローン性造血がこの年齢層に遍在していないという以前の報告と必ずしも矛盾するものではない。なぜなら、これらの以前の研究の実験デザインでは、正当なクローン性造血を識別するためにより高い閾値を使用する必要があるからである。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

現在進行中の研究では、クローン性造血における突然変異の獲得に影響を与える可能性のある遺伝的および疫学的要因が調べられています。突然変異を起こしたHSCは、相対的に適応度が高いため、ダーウィン的選択の一種で増殖可能なクローンを生み出します。^{[ 28 ]}

クローン性造血は、血液を作る造血幹細胞に由来すると考えられている。成人には約 10,000 ～ 20,000 個の HSC が存在する。^{[ 30 ]}これらの細胞は生涯維持され、各 HSC は 10年ごとにタンパク質をコードするエクソンに約 1 つの変異を獲得する可能性があるという事実^{[ 31 ]}は、高齢者の HSC 集団内に、ある程度の遺伝的モザイク、つまり異なる固有の変異を持つさまざまな細胞が存在することを意味する。しかし、これはすべての場合にクローン性造血につながるわけではない。遺伝子変異が宿主に選択的利点を与える場合、または他の好ましい幹細胞の動態がある場合にのみ、クローン増殖が起こる。

クローン性造血自体は血液がんとはみなされていませんが、この状態が人間の健康に悪影響を及ぼす可能性があるという証拠が増えています。悪性腫瘍関連遺伝子の変異によって定義されるクローン性造血を有するものの、疾患の証拠（血球減少症、異形成、骨髄中の未熟な「芽球」細胞など）がない個人のグループを、不確定潜在性クローン性造血（CHIP）と分類することが提案されています。^{[ 1 ] [ 3 ] [ 35 ]}血液の2%のクローン性関与（単に「クローン」のサイズと呼ばれることもあります）が暫定的にカットオフとして提案されていますが、より包括的な低い基準値も適切である可能性があるという議論があります。^{[ 1 ] [ 3 ] [ 29 ] [ 36 ]}このカットオフは、最終的には、クローンが健康に影響を与える前に一定のサイズに達する必要があるかどうかによって決まる可能性があります。クローンが臨床的に影響を及ぼす可能性のあるレベルは未解決の問題であるが、より大きなクローンが健康に与える影響が大きいことを示唆するデータはすでに存在する。^{[ 5 ]}

クローン性造血/CHIPの存在は、血液がんのリスクを高めることが示されており、全体的な死亡リスクの増加と相関している。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 8 ] [ 27 ]}これは、既知の候補ドライバーを持つクローン性造血の場合と、そのようなドライバーを持たない場合の両方に当てはまる。^{[ 8 ]}

クローン性造血は、無関係な血液疾患である意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（MGUS）や単クローン性B細胞リンパ球増加症（MBL）と比較されることがあり、症状がなく全体的に進行リスクが低いことに加えて、より進行した血液疾患への明らかな素因があるという点で類似点がある。^{[ 1 ] [ 3 ]}

追加の変異の獲得により、CHIPは関連する血液疾患であるMDSおよびAMLに変化する可能性がある。^{[ 3 ] [ 35 ]}意義不明のクローン性血球減少症（CCUS）は次のように定義される^{[ 53 ]}：

• 骨髄または末梢血細胞で検出された、骨髄系腫瘍患者に見られる1つ以上の体細胞変異で、対立遺伝子負荷が2%以上であるもの
• 1つ以上の末梢血細胞系統における持続的な血球減少症（4ヶ月以上）
• 骨髄性腫瘍の診断基準を満たしていない
• 血球減少症および分子異常の他の原因はすべて除外されている。

CCUSはCHIPよりもMDS/AMLへの進行リスクがはるかに高い。最も頻繁に見られるCCUS変異は、エピジェネティック制御因子（DNMT3A、TET2、ASXL1）、RNAスプライシング因子（SF3B1、SRSF2）、TP53、PPM1Dにある。^{[ 50 ]}スプライシング因子はMDSの発症初期に変異し、シグナル伝達経路（ FLT3、PTPN11、RAS）および転写因子（CEBPA、RUNX1）の変異は後期に起こるという変異進行が起こると考えられる。 ^{[ 50 ]}

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