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シス調節エレメント( CRE ) またはシス調節モジュール( CRM ) は、隣接する遺伝子の転写調節する非コード DNA領域です。CRE は、進化発生生物学で研究される形態形成、解剖学的発達、および胚発生のその他の側面を制御する遺伝子調節ネットワークの重要な構成要素です。
CRE は、それが制御する遺伝子の近くに存在します。CRE は通常、転写因子に結合して遺伝子の転写を制御します。1 つの転写因子が多数の CRE に結合し、多数の遺伝子の発現を制御することがあります (多面発現)。ラテン語の接頭辞cis は「こちら側」、つまり転写される遺伝子と同じ DNA 分子上にあることを意味します。
CRM はDNAの領域で、通常は 100～1000 塩基対の長さです[1]。この領域には多数の転写因子が結合し、近くの遺伝子の発現を制御し、転写速度を制御します。CRM は、制御する遺伝子と同じ DNA 鎖上に通常位置するため「シス」と呼ばれます。一方、トランスは、転写因子など、同じ鎖上にないか、より離れた遺伝子に影響を及ぼすことを指します[1]。1つのシス制御要素は複数の遺伝子を制御でき[2]、逆に、1 つの遺伝子が複数のシス制御モジュールを持つこともできます。[3]シス制御モジュールは、活性転写因子と関連する補因子を特定の時間と場所で統合することで機能を果たし、この情報が読み取られて出力が与えられます。[4]
CRE は多くの場合転写部位の上流にありますが、常にそうであるとは限らない。CRE はトランス制御エレメント (TRE)とは対照的である。TRE は転写因子をコード化する。[要出典]
概要
生物のゲノムには、数百から数千の異なる遺伝子が含まれており、それらはすべて単一の産物またはそれ以上の産物をコードしています。組織の維持、エネルギーの節約、表現型の多様性の生成など、さまざまな理由から、遺伝子は必要なときにのみ発現することが重要です。生物が遺伝子発現を制御する最も効率的な方法は、転写レベルです。CRE は、遺伝子の近くまたは遺伝子内で作用して転写を制御するように機能します。最もよく特徴付けられた CRE の種類は、エンハンサーとプロモーターです。これらの配列要素は両方とも、転写調節因子として機能する DNA の構造領域です。[要出典]
シス調節モジュールは、機能的調節要素のいくつかのタイプの1つです。調節要素は、遺伝子調節に関与する転写因子の結合部位です。[1] シス調節モジュールは、大量の発達情報処理を実行します。[1] シス調節モジュールは、転写因子結合部位を含む指定されたターゲット部位の非ランダムなクラスターです。[1]
当初の定義では、シス調節モジュールは、連結されたプロモーターからの転写速度を高めるシス作用DNAのエンハンサーとして提示されていました。[4]しかし、この定義は変更され、シス調節モジュールは、遺伝子座制御領域、プロモーター、エンハンサー、サイレンサー、境界制御要素、その他のモジュレーターを含むがこれらに限定されない、モジュール構造にクラスター化された転写因子結合部位を持つDNA配列と定義されています。[4]
シス調節モジュールは、遺伝子発現を正に制御するエンハンサー[1] 、他の近くの シス調節モジュールと相互作用することで間接的に作用するインシュレーター[1] 、および遺伝子の発現をオフにするサイレンサー[ 1 ]の3つのクラスに分けられます。
シス調節モジュールの設計は、転写因子とエピジェネティック修飾が入力として機能し、モジュールの出力が転写機構に与えられるコマンドであり、これが遺伝子転写の速度、またはオンかオフかを決定するというものである。[1]転写因子入力には、標的遺伝子が発現するタイミングを決定するものと、発達中の特定の状況でのみ作用する機能的ドライバーとして機能するものの2種類がある。 [1]これらの入力は、異なる時点から来ることがあり、異なるシグナルリガンドを表すことがあり、または異なるドメインまたは細胞系統から来ることがある。しかし、まだ多くのことが不明である。[要出典]
さらに、クロマチン構造と核組織の調節も、シス調節モジュールの機能の決定と制御に役割を果たします。[4]このように、遺伝子調節機能 (GRF) は、転写因子の濃度 (入力) をプロモーター活性 (出力) に関連付けるシス調節モジュール (CRM) のユニークな特性を提供します。課題は、GRF を予測することです。この課題はまだ解決されていません。一般に、遺伝子調節機能はブール論理を使用しませんが、[2]場合によっては、ブール論理の近似が依然として非常に有用です。[引用が必要]
ブール論理の仮定
ブール論理の仮定では、これらのモジュールの動作を導く原則には、調節機能を決定するモジュールの設計が含まれます。発達に関連して、これらのモジュールは正と負の両方の出力を生成できます。各モジュールの出力は、それに対して実行されるさまざまな操作の産物です。一般的な操作には、OR ゲート(この設計は、どちらかの入力が与えられたときに出力が与えられることを示します [3]) とAND ゲート(この設計では、正の出力が得られるようにするために 2 つの異なる調節因子が必要です) があります。[1]「トグル スイッチ」 - この設計は、シグナル リガンドが存在しないが転写因子が存在する場合に発生します。この転写因子は、優勢なリプレッサーとして機能します。ただし、シグナル リガンドが存在すると、転写因子のリプレッサーとしての役割が排除され、転写が発生する可能性があります。[1]
その他のブール論理演算も発生する可能性があり、たとえば、配列特異的転写抑制因子は、シス調節モジュールに結合すると出力がゼロになります。さらに、さまざまな論理演算の影響に加えて、「シス」調節モジュールの出力は、以前のイベントによっても影響を受けます。[1] 4)シス調節モジュールは、他の調節要素と相互作用する必要があります。ほとんどの場合、遺伝子のシス調節モジュール間に機能の重複があっても、モジュールの入力と出力は同じではありません。[1]
ブール論理の仮定はシステム生物学にとって重要であるが、詳細な研究は、一般に遺伝子制御の論理はブールではないことを示している。[2]これは、例えば、2つの転写因子によって制御されるシス制御モジュールの場合、実験的に決定された遺伝子制御機能は、2つの変数の16の可能なブール関数では説明できないことを意味する。この問題を修正するために、遺伝子制御論理の非ブール拡張が提案されている。[2]
分類
シス調節モジュールは、それがコード化する情報処理と転写因子結合部位の構成によって特徴付けることができる。さらに、シス調節モジュールは、転写の確率、割合、速度に影響を与える方法によっても特徴付けられる。[4] 高度に協力的で調整されたシス調節モジュールは、エンハンセオソームとして分類される。[4]転写因子結合部位の構造と配置は、配置が崩れると機能が打ち消される可能性があるため重要である。 [4] 機能的に柔軟なシス調節モジュールはビルボードと呼ばれる。その転写出力は、結合した転写因子の総和効果である。[4] エンハンサーは、遺伝子が活性化される確率に影響を与えるが、速度にはほとんどまたは全く影響を与えない。[4] バイナリ応答モデルは、転写のオン/オフスイッチのように動作する。このモデルは、遺伝子を転写する細胞の量を増加または減少させるが、転写速度には影響を与えない。[4] レオスタティック応答モデルは、シス調節モジュールを、関連する遺伝子の転写開始速度の調節因子として説明する。[4]
プロモーター
プロモーターは、転写が開始される部位と、開始部位（bp）から約35 bp上流または下流の領域を含む比較的短いDNA配列からなるCREです。[ 5 ] 真核生物では、プロモーターは通常、 TATAボックス、TFIIB 認識部位、イニシエーター、および下流コアプロモーターエレメントの4つのコンポーネントを持っています。[5] 1つの遺伝子に複数のプロモーター部位を含めることができることがわかっています。[6] 下流遺伝子の転写を開始するには、転写因子（TF）と呼ばれる一連のDNA結合タンパク質が、この領域に順番に結合しなければなりません。[5]この領域が適切なTFのセットと適切な順序で結合して初めて、RNAポリメラーゼが結合し、遺伝子の転写を開始できます。
エンハンサー
エンハンサーは、同じ DNA 分子上の遺伝子の転写に影響を与える (促進する) CRE であり、上流、下流、イントロン内、または制御する遺伝子から比較的離れた場所にも存在します。複数のエンハンサーが協調して作用し、1 つの遺伝子の転写を制御します。[7] 多くのゲノムワイド配列解析プロジェクトにより、エンハンサーは長い非コード RNA (lncRNA) またはエンハンサー RNA (eRNA) に転写されることが多く、そのレベルの変化は標的遺伝子の mRNA の変化と頻繁に相関することが明らかになっています。[8]
サイレンサー
サイレンサーは、リプレッサーと呼ばれる転写調節因子（タンパク質）に結合して遺伝子の転写を防ぐことができる CRE です。「サイレンサー」という用語は、mRNA 分子の翻訳を抑制するタンパク質に結合するメッセンジャー RNA の3' 非翻訳領域内の領域を指すこともありますが、この用法は CRE を説明する場合の用法とは異なります。[引用が必要]
オペレーター
オペレーターは、原核生物および一部の真核生物のオペロン内に存在する CRE であり、リプレッサーと呼ばれるタンパク質に結合して転写に影響を与えることができます。[出典が必要]
進化的役割
CREは進化において重要な役割を果たしている。遺伝子のコード領域は生物間でよく保存されていることが多いが、異なる生物は顕著な表現型の多様性を示す。非コード配列内で発生する多型は、遺伝子発現を変化させることで表現型に大きな影響を与えることが判明している。[7] CRE内で発生する 変異は、転写因子の結合方法を変化させることで発現の多様性を生み出す可能性がある。調節タンパク質の結合が強かったり弱かったりすると、転写が上方制御されたり下方制御されたりする。
シス遺伝子制御ネットワークにおける制御モジュール
遺伝子制御ネットワークの機能はノードの構造に依存し、その機能は複数のシス制御モジュールに依存します。[1]シス制御モジュールのレイアウトは、遺伝子発現の空間的および時間的パターンを生成するのに十分な情報を提供できます。[1]発生中、遺伝子発現の各ドメイン（各ドメインは胚の異なる空間領域を表します）は、異なるシス制御モジュールの制御下にあります。[1]制御モジュールの設計は、フィードバック、フィードフォワード、およびクロス制御ループの生成に役立ちます。[9]
作用機序
シス調節モジュールは、遠く離れた場所から標的遺伝子を調節することができる。これらのモジュールが標的遺伝子プロモーターと通信する方法を説明するために、いくつかのモデルが提案されている。[4]これらには、DNAスキャンモデル、DNA配列ループモデル、促進追跡モデルなどがある。DNAスキャンモデルでは、転写因子と補因子の複合体がシス調節モジュールで形成され、標的遺伝子プロモーターが見つかるまでDNA配列に沿って移動し続ける。[4] ループモデルでは、転写因子がシス調節モジュールに結合し、DNA配列のループを引き起こし、標的遺伝子プロモーターとの相互作用を可能にする。転写因子-シス調節モジュール複合体は、DNA配列を標的プロモーターに向かってゆっくりとループさせ、安定したループ構成を形成する。[4]促進追跡モデルは、前の2つのモデルの一部を組み合わせたものである。
識別と計算予測
CRMを実験的に決定する以外にも、 CRMを予測するためのさまざまなバイオインフォマティクスアルゴリズムがあります。ほとんどのアルゴリズムは、共発現遺伝子のプロモーター配列内の転写因子結合部位（ DNA結合部位）の重要な組み合わせを検索しようとします。 [10]より高度な方法では、重要なモチーフの検索と、転写因子と標的遺伝子間の遺伝子発現データセットの相関を組み合わせます。 [11]両方の方法は、たとえばModuleMasterに実装されています。シス調節モジュールの識別と予測用に作成された他のプログラムには、次のものがあります。
INSECT 2.0 [12]は、ゲノムワイドにシス調節モジュールを検索できるウェブサーバーです。このプログラムは、モジュールを構成する転写因子結合部位 (TFBS) 間の厳格な制限の定義に依存しており、偽陽性率を低下させます。INSECT は、ユーザーが真の調節部位である可能性が高いインスタンスを見つけるのに役立つように、シーケンスの自動取得といくつかの視覚化とサードパーティツールへのリンクを可能にするため、ユーザーフレンドリーに設計されています。INSECT 2.0 アルゴリズムは以前に公開されており、そのアルゴリズムと背後にある理論は[13]で説明されています。
Stubbは隠れマルコフモデルを使用して、統計的に有意な転写因子の組み合わせのクラスターを識別します。また、モデルの予測精度を向上させるために、2番目の関連ゲノムも使用します。[14]
ベイジアンネットワークは、転写因子と標的遺伝子の部位予測と組織特異的発現データを組み合わせたアルゴリズムを使用します。このモデルでは、回帰木を使用して、特定されたシス調節モジュールと転写因子の結合可能なセットとの関係を描写します。[15]
CRÈMEは、関心のある転写因子の標的部位のクラスターを調べます。このプログラムは、ヒトゲノム全体で注釈が付けられた確認済みの転写因子結合部位のデータベースを使用します。データセットに検索アルゴリズムを適用して、関心のある遺伝子セットのプロモーターに近い結合部位を持つ転写因子の可能な組み合わせを特定します。次に、考えられるシス制御モジュールを統計的に分析し、重要な組み合わせをグラフで表示します[16]
ゲノム配列中の活性シス調節モジュールを特定することは困難でした。科学者が扱う転写因子の数は少ないため、統計的に有意な転写因子結合部位のクラスターを特定することが難しく、特定に問題が生じます。[14]さらに、コストが高いため、大規模な全ゲノムタイリングアレイの使用が制限されます。[15]
例
シス作用性調節配列の一例としては、 lac オペロンのオペレーターが挙げられます。この DNA 配列はlac リプレッサーに結合し、同じ DNA 分子上の隣接する遺伝子の転写を阻止します。したがって、lac オペレーターは、近くの遺伝子の調節に対して「シス作用」すると考えられています。オペレーター自体は、タンパク質やRNAをコードしません。
対照的に、トランス調節因子は拡散性因子であり、通常はタンパク質で、もともと転写されて作成された遺伝子から離れた遺伝子の発現を変更する可能性があります。たとえば、染色体 6上の遺伝子を制御する転写因子は、染色体 11上の遺伝子から転写された可能性があります。トランス調節という用語は、ラテン語の語源である「〜の向かい側」を意味する transから構成されています。
シス調節要素とトランス調節要素があります。シス調節要素は、多くの場合、1 つ以上のトランス作用因子の結合部位です。
要約すると、シス調節要素は調節する遺伝子と同じ DNA 分子上に存在するのに対し、トランス調節要素は転写元の遺伝子から離れた遺伝子を調節することができます。
RNAの例
参照
- DNA
- RNA
- シス調節RNA要素のリスト
- ポリアデニル化シグナル、mRNA
- AUリッチエレメント、mRNA
- 他の
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外部リンク
- 遺伝子規制情報 – 手動でキュレーションされたリソース、レビュー、コミュニティのディスカッションのリスト
- 細胞ダーウィニズム
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)における遺伝子発現の制御