オレアンドリン

オレアンドリンは、有毒植物であるキョウチクトウ（Nerium oleander L.）に含まれる強心配糖体です。^{[ 1 ]}キョウチクトウの主要な植物化学物質であるオレアンドリンは、キョウチクトウの樹液の毒性と関連しており、ジゴキシンと同様の性質を持っています。^{[ 1 ]}オレアンドリンやその他のキョウチクトウの化学物質は、心臓、肝臓、腎臓に毒性を持つ可能性があります。^{[ 1 ]}

キョウチクトウは伝統医学や栄養補助食品として使用されてきましたが、キョウチクトウとその成分（オレアンドリンを含む）が治療目的で安全かつ効果的であるという臨床的証拠はありません。オレアンドリンは規制当局によって処方薬として承認されていません。^{[ 1 ]}

オレアンドリンの構造は、 C17に不飽和ラクトン環構造、C3にジデオキシアラビノース基を持つ中心ステロイド核を含む。さらに、ステロイド環はC16にアセチルオキシ基の置換基を持つ。^{[ 2 ]}グリコシドを形成する糖はL-オレアンドロースである。

オレアンドリンはウアバインやジゴキシンなどの他のグリコシドと非常によく似ているが、ジゴキシンよりも効果は弱い。しかし、その誘導体であるオレアンドリゲニンと同様に、ウアバインよりも強力なグリコシドである。^{[ 2 ]}

オレアンドリンとその誘導体であるオレアンドリゲニンは、キョウチクトウ（N. oleander）植物で生成されます。オレアンドリン自体は、葉や植物の他の部分から抽出できますが、細胞培養を用いて実験室で生産することもできます。ここでは、未形質転換植物細胞培養において、植物ホルモンを添加することで、オレアンドリン（およびその他の代謝産物）の合成を刺激することができます。しかし、早期の細胞死のため、これだけでは大量生産には不十分です。アグロバクテリアの形質転換培養では、医薬品用途に適した大量のオレアンドリンおよびキョウチクトウ植物のその他の代謝産物を合成することができます。^{[ 3 ]}

オレアンドリゲニンはヒト血漿中では生成されないが、オレアンドリンを注射されたボランティアから検出されたことから、他のヒト組織で生成されていると考えられる。^{[ 4 ]}オレアンドリンは親油性であるため、経口投与後、消化管で容易に吸収される。^{[ 1 ]}クリアランスは遅い。血漿中濃度は経口摂取後20分で最大となる（半減期は約2時間だが、静脈内投与後の半減期は30分である）。^{[ 5 ]}

主に糞便中に排泄されるが、尿中にも排泄される。^{[ 5 ]}主な排泄経路は胆汁排泄による糞便中への排泄であるため、オレアンドリンに曝露されるのは主に肝臓である。^{[ 5 ]}尿中排泄はより小さな経路であるため、腎臓への曝露は少ない。心臓にも蓄積されるため、心毒性の可能性が説明される。^{[ 5 ]}

心臓配糖体としての性質により、オレアンドリンは細胞内のいくつかの重要なプロセスに干渉し、その中で最も重要なのはNa-K ATPaseの阻害である。^{[ 1 ]}このタンパク質は、細胞が細胞内と細胞外空間の間で陽イオンNa+とK+を交換することを可能にし、例えば神経細胞では電気信号伝達が可能になる。オレアンドリンはタンパク質内の特定のアミノ酸に結合し、その機能を失わせる。^{[ 6 ] [ 7 ]}

オレアンドリンは強力な毒性化合物であるだけでなく、がんやその他の疾患の治療薬としての使用を裏付けるヒト臨床研究の結果もありません。 ^{[ 1 ]}

キョウチクトウやその成分（オレアンドリンなど）の使用は、その毒性がかなり高いため、危険で致命的であると考えられています。^{[ 1 ]}キョウチクトウの使用は、接触性皮膚炎、頭痛、吐き気、倦怠感、高カリウム血症を引き起こす可能性があり、症状は摂取後数時間以内に現れます。^{[ 1 ]}ある死亡例では、キョウチクトウ植物由来のオレアンドリンおよび関連する強心配糖体の血中濃度は20 ng/mlと推定されました 。^{[ 8 ]}実際には、成人では14～20枚のキョウチクトウの葉（オレアンドリン濃度は不明）を摂取しても致命的ではなかった事例がある一方で、1枚の葉を摂取した子供で致命的となった事例もあります。^{[ 9 ]}

キョウチクトウ中毒は、必要に応じて胃洗浄や催吐など、積極的に治療する必要があります。^{[ 1 ]}症状の発現は摂取方法によって異なる場合があります。キョウチクトウの葉や根で作ったお茶はより急激な発症を引き起こしますが、生の葉を食べると症状の発現が遅くなります。^{[ 13 ]}オレアンドリン中毒の管理は、次の手順で行われます。^{[ 14 ]}

有効性と有害性を比較検討したエビデンスが不足している。^{[ 15 ]} 活性炭は、消化管内の毒素に結合して吸収を減少させるため、依然として使用されている。活性炭の反復投与が効果的かどうかは不明であり、理論的には腸肝循環を中断する。この治療法は、別の強心配糖体であるジゴキシン中毒に使用される。^{[ 16 ]} バイタルサインや電解質および体液バランスのモニタリングなどの支持療法が重要である。患者は嘔吐や下痢により低容量性となる場合があるが、カリウム値が著しく上昇することもある。^{[ 17 ]} 電解質バランスは重要であり、強心配糖体レベルが低い患者は、電解質レベルが乱れている場合、適切なジゴキシンFab抗体治療後でも死亡する可能性がある。^{[ 18 ]}

徐脈や心拍リズムの不整脈の治療には、静脈内イソプレナリンまたはアトロピンが必要となる場合がある。^{[ 19 ]}中等度の症例では、PR間隔の延長と房室解離への進行が見られるため、心臓ペースメーカーが使用される。^{[ 20 ]}

これらの介入の効果は不明であり、副作用を伴う。したがって、N. Oleander 誘発性不整脈の重篤な症状を管理する際には、心臓専門医への相談が推奨される。^{[ 17 ]}抗ジゴキシン Fab IV の使用は、オレアンドリン中毒の症例で有効であることが証明されている。 ^{[ 21 ]}

ジゴキシン中毒では400mgの用量 が用いられるが、 オレアンドリン中毒では抗体のオレアンドリンに対する結合親和性が低いため、800mgの用量が推奨される。^{[ 22 ] [ 23 ]}適切な量の抗ジゴキシンFabを投与された患者は良好な反応を示し、症例の50%で2時間以内に重篤な不整脈が解消した。治療を受けた患者は心拍数が急速に上昇し、血清カリウム値が著しく低下した。^{[ 23 ]}抗ジゴキシンFabが発展途上国であまり使用されない理由は、非常に効果的な治療法であるにもかかわらず、その高価さである。^{[ 24 ]}

キョウチクトウは伝統医学で様々な疾患の治療に用いられてきたが、薬用として安全かつ効果的であるという証拠はない。^{[ 1 ]}

COVID-19パンデミックの間、ドナルド・トランプの住宅都市開発長官ベン・カーソンと、トランプの強力な支持者であり、オレアンドリンを開発する企業の投資家でもあるマイピローCEOのマイク・リンデルは、2020年7月にホワイトハウスの大統領執務室で行われたトランプとの会談で、オレアンドリンをCOVID-19の潜在的な治療法として宣伝し、トランプはこの物質に熱意を示した。^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}これらの主張は、安全性や有効性の臨床的証拠がないだけでなく、科学者によって疑わしく、誤解を招き、不安を煽るものとして広く見なされた。^{[ 25 ] [ 28 ] [ 29 ]}

効果が証明されていないという主張は、トランプ政権がオレアンドリンをCOVID-19感染症の安全かつ効果的な治療法としてFDAに不当に承認させるのではないかという科学者の懸念をさらに引き起こした。^{[ 26 ] [ 28 ] [ 29 ]}しかし、2020年8月14日、FDAは、オレアンドリンの摂取が安全ではないという懸念から、製品の製造元であるPhoenix Biotechnology, Inc.によるオレアンドリン栄養補助食品の販売申請を却下した。^{[ 30 ]}

キョウチクトウの葉を食べると、オレアンドリン中毒は少量でも致死量となることがある。^{[ 31 ]}羊がキョウチクトウの葉を1枚食べただけで致死量になったという報告もある。^{[ 9 ]}中毒症状としては、血便や疝痛があり、特に馬では疝痛が顕著である。葉自体が非常に苦いため、飢餓状態の動物だけがこの植物を食べる可能性が高い。動物の致死量は 約0.5mg/kgと推定されている。 ^{[ 9 ]}