免疫編集

免疫編集は、免疫監視と腫瘍の進行からなる動的なプロセスです。腫瘍細胞と免疫系の関係を表します。それは、排除、平衡、逃避の3つの段階で構成されています。^[1]

免疫編集は、免疫系の抗腫瘍反応により腫瘍の免疫原性が変化し、免疫抵抗性変異体が出現することを特徴とします。 ^[2]

排除段階は免疫監視とも呼ばれ、腫瘍細胞に対する自然免疫と獲得免疫の反応が含まれます。自然免疫反応では、増殖する腫瘍細胞、マクロファージ、腫瘍細胞を取り囲む間質細胞から放出される炎症性サイトカインによって、ナチュラルキラー細胞やT細胞などのいくつかのエフェクター細胞が活性化されます。動員された腫瘍浸潤NK細胞とマクロファージはインターロイキン12とインターフェロンガンマを産生し、パーフォリン、TNF関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）、活性酸素種などの細胞傷害性メカニズムによって腫瘍細胞を殺します。^{[3] [1] [4]}腫瘍細胞のほとんどはこの段階で破壊されますが、一部は生き残り、免疫系と平衡に達することができます。

排除フェーズは次の 4 つのフェーズで構成されます。

最初の段階では、抗腫瘍免疫応答が開始されます。自然免疫系の細胞は、間質リモデリングを経て局所組織損傷を引き起こしている増殖中の腫瘍の存在を認識します。その後、自然免疫系の細胞（ナチュラル キラー細胞、ナチュラル キラー T 細胞、マクロファージ、樹状細胞など）を腫瘍部位に呼び寄せるために不可欠な炎症シグナルが誘導されます。この段階では、ナチュラル キラー細胞やナチュラル キラー T 細胞などの浸潤リンパ球が刺激されてIFN-γ が生成されます。

第 2 段階では、新たに合成された IFN-γ が腫瘍の死を（限られた量で）誘発するとともに、ケモカイン CXCL10、CXCL9、CXCL11の産生を促進します。これらのケモカインは、新しい血管の形成を阻害することで腫瘍の死を促進する上で重要な役割を果たします。腫瘍の死の結果として生成された腫瘍細胞の破片は、その後、樹状細胞によって摂取され、これらの樹状細胞はリンパ節に移動します。炎症プロセス中に生成されたケモカインによって媒介される、より多くの免疫細胞の動員も発生します。

第 3 段階では、ナチュラル キラー細胞とマクロファージが相互に IFN-γ とIL-12を産生してトランス活性化します。これにより、アポトーシスと活性酸素および窒素中間体の産生を介して、これらの細胞による腫瘍の殺傷がさらに促進されます。リンパ節では、腫瘍特異的樹状細胞がTh1細胞の分化を誘発し、次にキラー T 細胞としても知られる細胞傷害性CD8 ⁺ T 細胞の発生を促進します。

最終段階では、腫瘍特異的CD4 ⁺および CD8 ⁺ T 細胞が腫瘍部位に戻り、細胞傷害性 T リンパ球が腫瘍部位に残っている抗原保有腫瘍細胞を破壊します。

がん免疫編集の次のステップは平衡期であり、この段階では排除期を逃れて非免疫原性表現型を持つ腫瘍細胞が増殖のために選択される。リンパ球とIFN-γは、遺伝的に不安定で急速に変異する腫瘍細胞に選択圧をかける。排除に対する抵抗性を獲得した腫瘍細胞変異体は、その後、逃避期に入る。これは、がん免疫編集の3つのプロセスの中で最も長く、何年もかけて起こる可能性がある。このダーウィンの選択期間中に、さまざまな変異を伴う新しい腫瘍細胞変異体が出現し、免疫攻撃に対する全体的な抵抗力がさらに高まる。^[3]

逃避段階では、腫瘍細胞は制御不能な状態で成長および拡大を続け、最終的には悪性腫瘍につながる可能性があります。がんの免疫編集の研究では、ヒトでの試験が不可能なため、ノックアウトマウスが実験に使用されています。リンパ球による腫瘍浸潤は、腫瘍関連免疫応答の反映とみなされています。^[5]腫瘍細胞によって分泌される生物学的小胞（例：エクソソーム）が、免疫抑制性の腫瘍微小環境の促進に役立つという証拠が増えています。^[6]逃避段階 では、平衡段階で選択された腫瘍細胞の変異体が宿主生物の免疫防御を突破し、さまざまな遺伝的およびエピジェネティックな変化によって免疫検出に対するさらなる抵抗性が付与されます。^[1]がん細胞が免疫系に逃れるメカニズムはいくつかある。例えば、効果的なT細胞介在性免疫応答に必須である古典的なMHCクラスI（HLA-A、HLA-B、HLA-C）^{[7] [4]}の発現の低下や喪失（腫瘍の最大90％に出現^[7]）、免疫系に対する抑制効果を持ち^[8]、がん細胞に対する保護バリアとして機能するがん微小環境の発生などである。腫瘍微小環境に含まれる細胞は、活性化Tリンパ球のアポトーシスを引き起こすサイトカインを産生することができる。^[9]腫瘍細胞が免疫系を回避する別のメカニズムは、NK細胞との相互作用によってNK介在性免疫反応を防ぐ非古典的なMHC I（HLA-E、HLA-F、HLA-G）の上方制御である。^{[10] [11] [4]} 腫瘍は免疫系から逃れた後に発達し、成長し始める。

最近の研究では、HIVリザーバーを保有する細胞も免疫編集のプロセスを経ており、それによってこれらの細胞が宿主の免疫因子によって排除されにくくなる可能性が示唆されている。^[12]

• がん免疫学