認知におけるCREB

細胞転写因子CREB（cAMP応答配列結合タンパク質）^{[ 1 ]}は、学習、恐怖に基づく長期記憶の安定化および想起を助ける。これは主に海馬と扁桃体でのCREBの発現によって行われる。認知におけるCREBの役割を支持する研究には、遺伝子をノックアウトしたり、その発現を減少させたり、過剰発現させたりする研究が含まれる。

研究によると、CREBは情動記憶を含む脳内の記憶を安定させる分子段階において役割を果たしていることが示唆されている。CREBはニューロンの興奮性を調節する。興奮性とは、入力を受けたときに活動電位を生成する傾向のことである（長期増強、LTPに不可欠）。^{[ 2 ]}情動記憶におけるCREBの役割の証拠は、3つの実験カテゴリーに分類される。負の操作（CREBのレベルを低下させた場合）、正の操作（CREBのレベルを上昇させた場合）、および非介入（学習の前後に内因性CREBのレベルを追跡した場合）である。

アメフラシのノックアウト研究では、CREB機能の低下がシナプス機能の長期的な変化を阻害するが、短期的な変化は阻害しないことが示された。^{[ 3 ]}シナプス機能の変化（すなわちシナプス可塑性）は学習と記憶に必要である^{[ 4 ]}この証拠として、CREBのαおよびδアイソフォームを標的破壊したマウス系統は、海馬依存性の2つの学習課題である文脈条件付けやモリス水迷路での空間学習を含むいくつかの行動課題において、短期記憶は損なわれていないが長期記憶が損なわれていることが示された。また、海馬の電気生理学的研究では、CREB変異がシナプス可塑性の安定性を阻害することが明らかになった^{[ 1 ]}ショウジョウバエの遺伝学的研究でも、CREBが記憶において役割を果たしていることが明らかになり、CREBが進化的に保存された記憶における役割を持っていることが示唆された。^{[ 5 ]}

CREBの発現を抑制する（減少させる）方法はいくつかあります。

lacZレポーターマウス（CREB遺伝子に大腸菌の遺伝子が付加され、容易に視覚化できるタンパク質を生成するマウス）の系統は、コンテキストプロトコルで訓練すると、訓練されていないマウスや潜在的抑制のためにショックと内容を関連付けなかったマウス（恐怖条件付け）と比較して、海馬のCA1およびCA3領域でCREBを介した転写レベルが高かった。同様に、トーンプロトコルで訓練されたlacZマウスは、訓練されていないマウスやペアになっていないグループのマウスよりも、扁桃体でCREB依存性遺伝子転写レベルが高かった。トーンプロトコルで訓練された動物の海馬では、CREB依存性遺伝子発現に差はなかった。^{[ 9 ]}

CREBを発現する単純ヘルペスウイルスをCREBノックアウトマウスの扁桃体に注入すると、扁桃体におけるCREBの発現が欠損を回復させたことから、扁桃体CREBは音条件付けにおける記憶に不可欠であることが示された。^{[ 10 ]}

CREBの過剰発現の役割は恐怖条件付けにおいて体系的に検討されておらず、他の条件付けパラダイムの研究では結果がまちまちである。2001年の研究では、ウイルス形質導入を用いてラットの基底外側扁桃体でCREBを過剰発現させたところ、過剰発現により恐怖増強驚愕反応が増加することがわかった。これは、CREBレベルが恐怖増強驚愕の獲得中に制限因子となり、これらのレベルがこの記憶の強さに関係していることを示唆している。^{[ 11 ]}

より最近の論文（2009年）では、海馬で同様のウイルスアプローチを用いて、CREBの追加発現が文脈的恐怖条件付けを増強することも発見しており、この結果はこの種の条件付けにおける海馬の役割と一致している。^{[ 12 ]}ウイルスCREBはCREBノックアウト動物の条件付けの欠陥を逆転させたが、追加のCREBは野生型対照の記憶を増強するようには見えなかった。

マウスの遺伝子操作によるCREBの慢性的な増強は、水迷路課題における記憶を増強するようには見えなかった。テトラサイクリン遺伝子導入ドックスシステムを用いてCREBを過剰発現させた2009年の別の研究では、CREBの追加は獲得を増強しなかったものの、記憶の想起を妨害したことから、正常な記憶機能にはCREB活性化の最適レベルが存在する可能性があることが示唆された。^{[ 13 ]}他の論文^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}では、CREBが内在性興奮性を制御するのに役立ち、CREBが記憶の獲得と発現に寄与できる追加のメカニズムを提供していることが示唆されている。CREB依存性遺伝子発現の増強は、基底扁桃体のニューロンの興奮性を高め、文脈的および手がかりによる恐怖記憶の固定化を準備する。