ブルーム症候群

ブルーム症候群
「蝶形発疹」を呈するブルーム症候群の患者。
専門	医学遺伝学

ブルーム症候群（文献ではBSと略されることが多い）^{[1]は、低身長、}がん発症素因、ゲノム不安定性を特徴とする稀な常染色体劣性遺伝疾患である。BSは、RecQ DNAヘリカーゼファミリーの一員であるBLM遺伝子の変異によって引き起こされる。このファミリーの他のメンバーをコードする遺伝子、すなわちWRNとRECQL4の変異は、それぞれウェルナー症候群とロスムンド・トムソン症候群という臨床実体と関連している。より広義には、ブルーム症候群は、染色体不安定性、ゲノム不安定性、またはその両方とがん素因を特徴とする臨床実体のクラスの一員である。

ブルーム症候群の患者の細胞は、相同染色体間の過度の交差や姉妹染色分体交換（SCE）を含む顕著なゲノム不安定性を示します。この症状は、1954年にニューヨークの皮膚科医デビッド・ブルーム博士によって発見され、初めて説明されました。^[2]

ブルーム症候群は古い文献ではブルーム・トーレ・マカチェク症候群としても登場している。^[3]

ブルーム症候群の最も顕著な特徴は、体格に比例して小さいことです。この小ささは子宮内で明らかです。出生時の新生児の頭尾の長さ、頭囲、出生体重は、通常3パーセンタイル未満です。^[4]

2 番目によく見られる特徴は、日光曝露の結果として幼少期に発症する顔面の発疹です。顔面の発疹は、頬、鼻、唇の周囲に最も顕著に現れます。発疹は、赤く炎症を起こした紅斑性、および皮膚表面の血管が拡張した毛細血管拡張性として説明されます。発疹は手の甲や首にも現れることが多く、日光に曝露した皮膚のその他の部位に発生する可能性があります。発疹の発現はさまざまで、ブルーム症候群の患者の大多数に見られますが、全員に現れるわけではありません。また、平均して女性の方が男性よりも軽度です。さらに、日光過敏症は成人期に治まることがあります。顔面や眼球表面に現れる可能性のあるその他の皮膚の変化には、色素減少および色素過剰部位、カフェオレ斑、毛細血管拡張症などがあります。^[要出典]

特徴的な顔つきで、細長い顔、突出した鼻、頬、耳、小顎症または小さめの顎などがある。声は甲高くて甲高い。^[要出典]

ブルーム症候群によく見られる他のさまざまな特徴があります。特定の免疫グロブリンクラスの欠乏とB細胞およびT細胞の全般的な増殖障害を特徴とする中等度の免疫不全があります。この免疫不全は、この症候群の患者に起こる再発性肺炎や中耳炎の原因であると考えられています。 ^[5]乳児は、逆流、嘔吐、下痢を伴う胃腸障害を頻繁に示すことがあり、食べ物への興味が著しく欠如しています。内分泌障害、特に炭水化物代謝の異常、インスリン抵抗性、2型糖尿病、脂質異常症、代償性甲状腺機能低下症があります。^[6]ブルーム症候群の人は皮下脂肪が不足しています。生殖能力の低下があり、男性では精子の生成が不可能（無精子症）となり、女性では月経が早期に停止（早発閉経）します。これらの低下にもかかわらず、ブルーム症候群の女性数名が子供を産んでおり、ブルーム症候群の男性が子供を産んだという報告が1件あります。^[7]

ブルーム症候群の人の中には、学校で抽象的な思考を必要とする科目を学ぶのに苦労する人もいますが、知的障害がブルーム症候群の人では他の人よりも多く見られるという証拠はありません。^[要出典]

ブルーム症候群の最も重篤で頻度の高い合併症は癌である。ブルーム症候群登録簿で追跡された281人のうち、145人（51.6%）が悪性腫瘍と診断され、227人が悪性腫瘍であった。^[8]癌の種類と発症する解剖学的部位は、一般集団の人々を襲う癌と類似している。これらの癌の診断年齢は、健常者の同じ癌よりも若く、ブルーム症候群の人の多くは複数の癌と診断されている。平均寿命は約27歳である。ブルーム症候群の最も一般的な死因は癌によるものである。この疾患の他の合併症には、慢性閉塞性肺疾患と2型糖尿病がある。^[9]

ブルーム症候群に関するより詳細な臨床情報については、優れた情報源が数多く存在します。^[8]

これに密接に関連した疾患として、現在ではブルーム症候群様疾患（BSLD）と呼ばれているものがあり、これはBLM遺伝子産物が属する同じタンパク質複合体の成分の変異によって引き起こされ、これにはタイプIトポイソメラーゼ、トポイソメラーゼ3アルファ、RMI1、およびRMI2をコードするTOP3Aが含まれます。BSLDの特徴には、小さなサイズとカフェオレ斑などの皮膚所見があり、かつては疾患の特徴であったSCEの上昇は、TOP3AとRMI1の変異を持つ人に報告されています。^{[10] [11]}

ブルーム症候群はファンコニ貧血といくつかの特徴を共有しているが、これはおそらくこの関連疾患で変異したタンパク質の機能が重複しているためであると考えられる。^[12]

ブルーム症候群は常染色体劣性疾患であり、母親由来および父親由来の遺伝子BLMのコピーの変異によって引き起こされる。^[13]他の常染色体劣性疾患と同様に、ブルーム症候群患者の両親は必ずしもこの症候群の特徴を示すわけではない。ブルーム症候群に関連する BLM の変異は、触媒として不活性なヌル変異およびミスセンス変異である。^[14]ブルーム症候群患者の細胞は、過剰組換えおよび過剰変異を特徴とする顕著なゲノム不安定性を示す。ヒト BLM 細胞は、紫外線やメチルメタンスルホン酸などの DNA 損傷因子に敏感であり、^[15]修復能力が欠如していることを示している。染色体レベルでは、ブルーム症候群の姉妹染色分体交換率は正常の約 10 倍高く、相同染色体間の交差の細胞学的発現である四放射状図が大幅に増加している。その他の染色体症状としては、染色分体の切断やギャップ、テロメアの会合、染色体の断片化などがある。^[16]過剰組み換えは分子アッセイでも検出できる。 ^[17] BLM遺伝子は、RecQヘリカーゼと呼ばれるタンパク質ファミリーのメンバーをコードしている。BLMの拡散は、核質で1.34 、 核小体で0.13 と測定されている。 ^[18] DNAヘリカーゼは、DNAに結合してDNA分子の二重らせんを一時的に解く酵素である。DNAヘリカーゼは、DNA複製とDNA修復に機能する。ブルーム症候群の人の細胞はDNA複製に複数の欠陥を示し、DNA複製を阻害する物質に敏感であることから、BLMはDNA複製に機能している可能性が高い。^[9]${\displaystyle {\tfrac {\mathrm {\mu m} ^{2}}{\mathrm {s} }}}$${\displaystyle \textstyle {\tfrac {\mathrm {\mu m} ^{2}}{\mathrm {s} }}}$

BLMヘリカーゼは、トポイソメラーゼIIIアルファ、RMI1、RMI2を含むタンパク質複合体のメンバーであり、BTRR、ブルーム症候群複合体、またはディソルバソームとしても知られています。^[19]ブルーム症候群複合体の適切な組み立ての破壊は、ゲノムの安定性、細胞ヌクレアーゼGEN1およびMUS81への遺伝的依存、および正常な細胞成長の喪失につながります。^{[20]ブルームのような表現型は、トポイソメラーゼIIIアルファ、RMI1 [21]}およびRMI2遺伝子の変異と関連しています。^[10]

前述のように、ブルーム症候群では突然変異率が大幅に上昇しており、ゲノム不安定性は罹患した人のがんリスクの高さと関連している。^[22]がん素因は、1) 白血病、リンパ腫、癌腫を含む幅広いスペクトル、2) 一般集団の同じ癌に比べて発症年齢が若い、3) 同時性または異時性癌である多重性によって特徴付けられる。ブルーム症候群の患者で、5 つの独立した原発癌を患った人が少なくとも 1 人いる。ブルーム症候群の人はどの年齢でもがんを発症する可能性がある。コホートにおける癌診断の平均年齢は約 26 歳である。^[23]

細胞が分裂して2つの細胞を形成する準備をするとき、染色体が複製され、それぞれの新しい細胞が完全な染色体セットを取得する。複製プロセスはDNA複製と呼ばれる。DNA複製中にエラーが発生すると、突然変異につながる可能性がある。BLMタンパク質は、複製プロセス中にDNAの安定性を維持する上で重要である。BLMタンパク質の欠如またはタンパク質活性は突然変異の増加につながるが、BLMが染色体の安定性を維持する分子メカニズムは、依然として非常に活発な研究分野である。^[24]

ブルーム症候群の患者は、相同染色体または姉妹染色分体（DNA 複製プロセスによって生成される 2 つの DNA 分子）間の交換イベントが大幅に増加し、ブルーム症候群のない人と比較して染色体の破損と再配置が増加します。BLM が機能する分子プロセスと染色体自体との直接的な関係は調査中です。ブルーム症候群細胞の分子欠陥、体細胞（体の細胞）に蓄積する染色体変異、およびブルーム症候群に見られる多くの臨床的特徴の関係も、熱心な研究の対象となっています。^{[引用が必要]}

ブルーム症候群は、培養血液リンパ球における四放射状染色分体（Qr、4本の腕を持つ染色分体交換）の存在、および/またはあらゆる種類の細胞における姉妹染色分体交換レベルの上昇、および/またはBLM遺伝子の変異の3つの検査のいずれかを使用して診断されます。米国食品医薬品局（FDA）は、2015年2月19日に、 23andMeの消費者向け遺伝子検査の販売を承認したと発表しました。^[25]この検査は、子孫にブルーム症候群を引き起こす可能性のある遺伝子を持つ健康な個人を特定するために設計されています。^[8]

ブルーム症候群には特別な治療法はないが、日光への曝露を避け、日焼け止めを使用することで、光線過敏症に関連する皮膚の変化の一部を予防することができる。他の既知の環境変異原への曝露を最小限に抑える努力も、さまざまな形で推奨される。^[要出典]

ブルーム症候群はほとんどの集団では非常にまれな疾患であり、ほとんどの集団でこの疾患の頻度は測定されていません。しかし、この疾患は中央および東ヨーロッパのアシュケナージ系ユダヤ人の間で比較的よく見られます。約48,000人に1人のアシュケナージ系ユダヤ人がブルーム症候群に罹患しており、これは世界中の罹患者の約3分の1を占めています。^[26]

ブルーム症候群登録簿には、このまれな疾患を有すると報告された283人（2020年現在）が記載されており、^[27] 1954年に初めて認識されて以来収集されています。この登録簿は、患者における癌の影響を観察するための監視メカニズムとして開発され、122人^[28]が癌と診断されたことを示しています。また、この疾患のあらゆる側面に関する最新の知見とデータを示すレポートとしても機能します。^[29]

• 加速老化疾患
• ブルーム症候群（遺伝子）
• DNA修復
• 早老症
• 腫瘍M2-PK

•  Flanagan M、Cunniff CM (2019年2月14日) [2006年3月22日]。Adam MP、Ardinger HH、Pagon RA 、他 (編)。「ブルーム症候群」。GeneReviews 。シアトル (WA): ワシントン大学。PMID 20301572。2019年7月14日閲覧。

• アダム、国会議員。ミルザー、GM。パゴン、RA;サウスカロライナ州ウォレス。ビーンLJH;グリップ、KW;雨宮亜生（1993）。マーガレット・P・アダム。ホリー・H・アーディンジャー。ロバータ・パゴン。ステファニー・E・ウォレス。他。 （編）。ジーンレビュー。シアトル (ワシントン州): ワシントン大学。ISSN  2372-0697。PMID  20301295。

• NLM Genetics Home Referenceのブルーム症候群