アジド-アルキンヒュスゲン付加環化

アジド-アルキンヒュスゲン付加環化反応は、アジドと末端または内部アルキンとの1,3-双極子付加環化反応で、 1,2,3-トリアゾールを生成します。ロルフ・ヒュスゲン^{[1]は、この}有機反応の範囲を最初に理解した人物です。アメリカの化学者カール・バリー・シャープレスは、この付加環化反応の銅触媒バージョンをクリックケミストリーの「最高の成果」^[2]および「クリック反応の最高の例」と呼んでいます。^[3]

上記の反応^[4]では、アジド2はアルキン1ときれいに反応し、98℃で18時間で 1,4-付加物（ 3a）と1,5-付加物（3b ）の混合物として生成物トリアゾールを与える。

アジド1,3-双極子と双極子親和体としてのアルケンとの間の標準的な1,3-環化付加は、電子不足のオレフィンと脱離副反応の結果としての反応性の欠如のために、ほとんど無視されてきました。電子不足のオレフィン^[5]またはアルキン である双極子親和体を使用した反応など、非金属触媒環化付加でいくつかの成功が見出されています。

アジドは反応に利用できる最も反応性の高い 1,3-双極子ではありませんが、一般的な合成条件では副反応が比較的少なく、安定しているため好まれています。

ヒュイスゲン1,3-双極子付加環化反応の注目すべき変種は銅(I)触媒変種であるが、これはもはや真の協奏付加環化反応ではなく、有機アジドと末端アルキンが結合して、1,2,3-トリアゾールの1,4-位置異性体を唯一の生成物として与える（上に示したように位置1'と4'での置換）。銅(I)触媒変種は、2002年にデンマークのカールスバーグ研究所のモーテン・メルダル^[6]とスクリプス研究所のヴァレリー・フォーキンとK.バリー・シャープレス^[7]の独立した出版物で初めて報告された。 銅(I)触媒変種は末端アルキンとアジドからトリアゾールを生成するが、正式には1,3-双極子付加環化反応ではないため、ヒュイスゲン付加環化反応と呼ぶべきではない。この反応は、銅(I)触媒アジド-アルキン環化付加反応（CuAAC）と呼ぶ方が適切です。

この反応は臭化第一銅やヨウ化第一銅などの市販の銅(I)源を使用して実行できますが、銅(II) (硫酸銅(II)など)と還元剤 (アスコルビン酸ナトリウムなど)の混合物を使用してCu(I)をその場で生成すると、反応ははるかにうまくいきます。Cu(I)は水性溶媒中では不安定なので、特にトリス(ベンジルトリアゾリルメチル)アミン(TBTA)を使用する場合は、安定化配位子が反応結果の改善に効果的です。この反応は、さまざまな溶媒、および水とアルコール、DMSO、DMF、 t BuOH、アセトンなどのさまざまな(部分的に)混和性のある有機溶媒の混合物で実行できます。ニトリルはCu(I)に対して強力な配位能力を持っているため、溶媒としてアセトニトリルを避けるのが最善です。反応を成功させるために、開始試薬が完全に溶解する必要はありません。多くの場合、必要な精製手順は、溶液から製品をろ過するだけです。

NH-1,2,3-トリアゾールは、バナートカスケードと呼ばれる一連の反応でアルキンから製造されることもあります。

Cu(I)触媒クリック反応の有用性は、ビスアジドおよびビスアルキンと銅(I)およびTBTAとの共役フルオレン系ポリマーへの重合反応でも実証されている。^[8]重合度は50を簡単に超える。フェニルアジドなどのストッパー分子を使用すると、明確に定義されたフェニル末端基が得られる。

銅媒介アジド-アルキン環化付加は、材料科学および表面科学で広く利用されている。^[9]ポリマーを他のポリマーまたは小分子とカップリングするほとんどのバリエーションが研究されている。現在の欠点は、末端アルキンがフリーラジカル重合に関与しているように見えることである。これには、末端アルキンをトリメチルシリル保護基で保護し、ラジカル反応が完了した後に脱保護する必要がある。同様に、多くのポリマーとの環化付加を行うために有機溶媒、銅 (I)、および不活性雰囲気を使用するため、「クリック」というラベルはそのような反応には不適切である。フリーラジカルポリマーとの環化付加を行うための水性プロトコルが非常に望ましい。

CuAACクリック反応は、ポリスチレンとウシ血清アルブミン（BSA）を効果的に結合させます。^[10]その結果、両親媒性バイオハイブリッドが得られます。BSAはCys -34にチオール基を含み、アルキン基で官能化されています。水中では、直径30〜70ナノメートルのバイオハイブリッドミセルが凝集体を形成します。

水中でのCu触媒の使用は、1970年代にロルフ・フイスゲンが最初に普及させた、高温で行われる同じ反応の改良でした。^[11]従来の反応は遅いため、高温が必要です。しかし、アジドとアルキンはどちらも速度論的に安定しています。

前述のように、銅触媒クリック反応は基本的に末端アルキンに作用します。Cu 種は末端アルキンへの金属挿入反応を起こします。Cu(I) 種は、あらかじめ形成された錯体として導入されるか、または次のいずれかの方法で反応ポット自体で生成されます。

• Cu ²⁺化合物は、Cu を (+2) から (+1) 酸化状態に還元する還元剤 (例:アスコルビン酸ナトリウム) の存在下で反応に加えられます。この方法で Cu(I) 種を生成する利点は、反応で塩基が必要なくなることです。また、還元剤の存在により、システムに入り込んだ可能性のある酸素が補われます。酸素は Cu(I) を Cu(II) に酸化しますが、これが反応を妨げ、収率を低下させます。最も一般的に使用される Cu 化合物の 1 つは CuSO ₄です。
• Cu(0)金属の酸化
• 溶解性が問題となる場合には、銅のハロゲン化物を使用できます。ただし、ヨウ化物および臭化物銅塩には、アミンの存在またはより高い温度が必要です。

一般的に使用される溶媒は、 THF、DMSO、アセトニトリル、DMFなどの極性非プロトン性溶媒、およびトルエンなどの非極性非プロトン性溶媒です。 溶媒のみ、または溶媒の混合物を使用することもできます。

DIPEA（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）とEt ₃ N（トリエチルアミン）は一般的に使用される塩基です。^[12]

密度汎関数理論計算に基づいて反応のメカニズムが提案されている。^[13]銅は第1列遷移金属である。電子配置は[Ar] 3d ¹⁰ 4s ¹である。その場で生成された銅(I)種は、末端アルキンの三重結合とπ錯体を形成する。塩基の存在下では、最も酸性度の高い末端水素が最初に脱プロトン化されてCuアセチリド中間体が得られる。研究により、反応はCuに関して2次であることが示されている。遷移状態には2つの銅原子が関与することが示唆されている。^{[14] [15] [16] [ 17] [18] [19]} 1つの銅原子はアセチリドに結合し、もう1つのCu原子はアジドを活性化する役割を果たす。金属中心は窒素原子上の電子と配位する。この場合、アジドとアセチリドは同じCu原子に配位していない。使用される配位子は不安定で、弱く配位する。アジドは配位子の 1 つを置換して銅-アジド-アセチリド錯体を生成します。この時点で環化が起こります。その後プロトン化が起こります。プロトンの供給源は末端アセチレンから塩基によって引き抜かれた水素です。解離によって生成物が形成され、触媒配位子錯体が再生されて次の反応サイクルが行われます。

この反応は銅によって促進され、銅がアセチリドと配位するとアルキン CH の pKa が最大 9.8 単位低下します。したがって、特定の条件下では、塩基が存在しない場合でも反応が進行する可能性があります。

触媒なしの反応ではアルキンは貧弱な求電子剤のままである。そのためエネルギー障壁が高くなり、反応速度が遅くなる。^[20]

使用される配位子は通常不安定で、簡単に置換される。配位子は反応に直接関与しないが、配位子の存在には利点がある。配位子はCuイオンを相互作用から保護し、分解や副産物の形成を防ぎ、Cu(I)種がCu(II)に酸化されるのを防ぐ。さらに、配位子はプロトン受容体として機能するため、塩基が不要になる。^[21]

ルテニウム触媒による1,3-双極性アジド-アルキン付加環化反応（RuAAC ）により、1,5-トリアゾールが得られる。末端アルキンのみが反応するCuAACとは異なり、RuAACでは末端アルキンと内部アルキンの両方が反応に参加できる。これは、ルテニウムアセチリドが触媒サイクルに関与していないことを示唆している。

提案されたメカニズムは、最初のステップで、傍観者配位子が置換反応を起こして活性化錯体を生成することを示唆しており、これがアルキンとアジドの酸化カップリングによってルテニウム含有メタラサイクル（ルテナサイクル）に変換されます。新しいCN 結合は、アルキンのより電気陰性度が高く立体的要求の少ない炭素とアジドの末端窒素の間に形成されます。次に、メタラサイクル中間体は還元脱離を起こして芳香族トリアゾール生成物を放出し、触媒または活性化錯体を再生して次の反応サイクルに使用します。

Cp ^* RuCl(PPh ₃ ) ₂、Cp ^* Ru(COD) および Cp ^* [RuCl ₄ ] は、一般的に使用されるルテニウム触媒です。シクロペンタジエニル (Cp) 基を含む触媒も使用されます。しかし、ペンタメチルシクロペンタジエニル (Cp ^{* ) バージョンでより良い結果が得られます。これは、立体的に要求の厳しい Cp *}基が傍観者配位子の置換を促進するためと考えられます。 ^{[22] [23]}

最近、1,4-トリアゾールにつながる一般的な Ag(I) 触媒アジド–アルキン環化付加反応 (Ag-AAC) の発見が報告されました。機構的特徴は、銅(I) 触媒プロセスの一般に受け入れられている機構に似ています。銀(I) 塩だけでは環化付加を促進するのに十分ではありません。しかし、配位子を持つ Ag(I) 源は AgAAC 反応にとって例外的であることが証明されています。^{[24] [25]} 興味深いことに、事前に形成された銀アセチリドはアジドと反応しませんが、銀アセチリドは銅(I) 触媒下ではアジドと反応します。^[26]