アポA-Iミラノ

アポリポタンパク質AIミラノ（ETC-216、現在はMDCO-216）は、ヒトHDLに含まれるアポリポタンパク質A1タンパク質の自然発生的な変異体です。HDLはコレステロールを組織から肝臓に運ぶリポタンパク質粒子であり、心血管疾患の予防に関連しています。アポA-Iミラノはミラノのチェーザレ・シルトリ博士によって初めて特定され、その存在によりHDLレベルの低下とトリグリセリドレベルの上昇が引き起こされるにもかかわらず、心血管疾患が大幅に減少することも実証されました。^[1]

発見

ApoA-Iミラノ変異は、1974年に北イタリアの小さな村、リモーネ・スル・ガルダのヴァレリオ・ダニョーリにみられた低HDL /高トリグリセリド表現型の調査の後に、ミラノ大学の研究者によって発見されました。^[2]^{: 163} 当時、リモーネの住民はわずか1,000人でしたが、村の全人口の血液検査を実施したところ、地元住民の約3.5％に変異が存在することがわかりました。^[2]^{: 163}この変異は、 1780年に村で生まれ、子孫に受け継がれたジョヴァンニ・ポマレッリ^[3] という一人の男性にまでさかのぼります。 ^[4]^[2]^{: 163}^[5]この変異は、位置173（UniProtでは197）のアルギニンがシステインに置き換わっているのが特徴です。 ^[6]この変異は、一塩基多型（SNP）命名法ではrs28931573として知られています。^[7]

1990年代、シーダーズ・サイナイ医療センターの研究者らは、変異型アポA-Iの合成バージョンをウサギとマウスに注射すると、血管プラークの蓄積を逆転させることができることを示しました。^[2]^{: 164}

ヒトにおける有効性

変異型ApoA-Iをヒトに使用する最初の研究は、1996年にミラノ大学とファルマシア社およびアップジョン社の三者共同研究によって実施され、動脈硬化症の治療に焦点を当てたものでした。^[2]^{: 164}

2003 年に JAMA に発表された ApoA-I ミラノ試験^{[8] は}、ヒトを対象としたプラセボ対照 2 用量レベルの試験として初めて発表された。この試験は二次予防試験であり、不安定狭心症で参加病院を受診した個人が対象となり、通常の臨床診療のテストや治療をはるかに超える厳格な試験に同意し、動物で非常に効果的であったこの HDL タンパク質変異体がヒトでも有効かどうかをテストした。この試験は、エスペリオン社のロジャーニュートン氏の勧めで、クリーブランドクリニックのスティーブンニッセン氏が、血管内超音波画像法を使用して変異タンパク質の効果を調べるよう開始した。^[2]^{: 164} エスペリオン社は、試験期間中、コード名 ETC-216 のタンパク質を提供した。^[8]^{: 2293}

治療としての使用

その潜在的な有効性から、合成アポA-Iミラノの開発は冠状動脈性心疾患の根絶に重要な要因となる可能性があると推測された。^[9]

ハイテクベンチャーキャピタルの新興企業であるエスペリオン・セラピューティクスは、動物と人間の両方で効能を実証し、冠動脈のIVUSによる印象的で迅速な効能を示した単一の人間試験を実施するために数年にわたって数百万ドルを費やしました。しかし、プロジェクトの過程で、彼らはランダム化試験の45人のうち30人を部分的に治療するのに十分な量のApoA-Iミラノしか生産せず、5週間にわたって毎週1回投与しました。試験の結果はJAMA（2003年11月5日）に掲載されました。^[8]

現在、アポA-1ミラノをベースにした医薬品は市販されていません。アポA-Iミラノの権利は2003年にファイザー社が取得しました。臨床的にはETC-216として知られていますが、ファイザー社は臨床試験を進めませんでした。おそらく、この複合タンパク質は製造コストが非常に高く、静脈内投与する必要があり、経口薬に比べて用途が限られているためでしょう。^[10]^[11]

その後の発展

ファイザーは、 CETP薬剤トルセトラピブが大規模なヒト安全性試験で失敗した後、2008 年に心臓血管市場から撤退することを決定しましたが、リピトールについては引き続き積極的に販売を続けています。

2008年にファイザーから売却されたエスペリオン^[12]は事業を再開し、HDL模倣療法の開発を続けている。^[13]同社はタンパク質源としてトランスジェンRxと契約を結んだ。^[14]

カルガリーに拠点を置くSemBioSys Genetics Inc.は、サフラワーを使用して商業量のApoA-I Milanoを開発していたバイオテクノロジー企業でした。^{[要出典] 2011年10月11日、SemBioSys Geneticsは天津（中国）の}Tasly Pharmaceuticalsと複数製品の商業化およびプラットフォーム協力契約を締結しました。2012年5月、SemBioSysは事業を終了し、Taslyが契約を解除したことを発表しました。^[15]

2009年12月22日、ザ・メディシンズ・カンパニー[1]は、ファイザー社とアポA-Iミラノの独占的世界ライセンス契約を締結し、MDCO-216に改名したことを発表しました。^[16]^[17]

2010年7月12日、ザ・メディシンズ・カンパニーは、MDCO-216のプロセス開発と臨床製造を行うため、オクトプラス（オランダに拠点を置く薬物送達および薬物開発会社）と医薬品開発製造契約を締結しました。^[18]試験研究で他の試験中の薬物と比較して十分な結果が得られなかったため、2016年にザ・メディシンズ・カンパニーはMDCO-216の開発を中止しました。^[19]

Cardigant Medicalはロサンゼルスを拠点とするバイオテクノロジー企業で、さまざまな血管疾患の治療薬としてApoA-I Milanoの商品化に取り組んできました。2021年現在、新たな試験や商品化は報告されておらず、同社のウェブサイトのウェブドメイン（http://www.cardigant.com Archived 2019-06-20 at the Wayback Machine）は期限が切れています。

参考文献

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外部リンク

Time.com: 心臓のためのドラノ
USATODAY.com: 心臓病の「次のフロンティア」: それを解消する

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