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| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | WinRho、RhoGAM、その他: |
| その他の名前 | Rh 0 (D) 免疫グロブリン、抗 D (Rh 0 ) 免疫グロブリン、ヒト免疫グロブリン抗 D |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 筋肉内注射 |
| ATCコード |
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| 法的地位 |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
Rh o (D) 免疫グロブリン( RhIG ) は、RhD 陰性の母親のRhD 同種免疫を予防し、Rh 陽性の人の特発性血小板減少性紫斑病(ITP) を治療するために使用される薬剤です。[2]妊娠中および出産後に投与されることが多いです。[2] RhD 陰性の人に RhD 陽性の血液を投与する場合にも使用されることがあります。[2]筋肉または静脈に注射して投与します。[2] 1 回の投与で 12 週間効果が持続します。[2]ヒトの血漿から作られています。[3]
一般的な副作用としては、発熱、頭痛、注射部位の痛み、赤血球破壊などがあります。[2]その他の副作用としては、アレルギー反応、腎臓障害、ごくわずかなウイルス感染リスクなどがあります。[2] ITP患者では、赤血球破壊の量がかなり多くなる場合があります。[2]授乳中でも安全に使用できます。[2] Rho(D)免疫グロブリンは、一部の赤血球に存在する抗原Rh o (D)に対する抗体で構成されています。[2]人の免疫系がこの抗原を認識するのをブロックすることで作用すると考えられています。[2]
Rh o (D)免疫グロブリンは、ジョン・G・ゴーマンの先駆的な研究を受けて、1960年代に医療用に使用されるようになりました。1980年、ゴーマンはアカゲザル血液型システムに関する先駆的な研究により、ラスカー・デバキー臨床医学研究賞を共同受賞しました。[5]
RhIGは世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[6] [7]
医療用途
同種免疫の予防
同種免疫：メカニズム、タイミング
正常な妊娠でも、胎児の血液細胞が少量母体血流に入る（胎児母体出血）。母親がRhD陰性で胎児がRhD陽性の場合、母親の免疫系は胎児からの未知のRhD抗原に対して免疫反応を起こす（抗体を産生する）可能性がある。このプロセスはRhD同種免疫化と呼ばれる。同種免疫化は通常、最初の妊娠では影響が最小限であるが、2回目の妊娠では、既存の母親のRhD IgG抗体が胎盤を通過して胎児の赤血球を損傷するのに十分な量になる可能性がある。この状態は胎児赤芽球症と呼ばれ、胎児にとって致命的となる可能性がある。[8]
胎児の RhD 状態は遺伝的継承によって決定されます。母親が RhD 陰性で父親が RhD 陽性の妊娠では、胎児が RhD 陽性の血液を持つ確率は、父親がRhD のホモ接合体(つまり、両方の RhD 対立遺伝子が存在する) かヘテロ接合体(つまり、1 つの RhD 対立遺伝子のみが存在する) かによって異なります。父親がホモ接合体の場合、父親は必ず RhD 陽性対立遺伝子を子供に伝えるため、胎児は必ず RhD 陽性になります。父親がヘテロ接合体の場合、父親は RhD 陽性対立遺伝子をランダムに伝えるか伝えないかするため、胎児が RhD 陽性になる確率は 50% です。[9] : 130
RhD同種免疫を引き起こす可能性のある胎児血球への曝露は、通常の妊娠および出産、流産、羊水穿刺、臍帯穿刺、絨毛膜絨毛採取、外回転術、または外傷中に起こる可能性があります。[3] [8]妊娠中に抗Dを発症する女性の92％は、妊娠28週以降に発症します。[10] [9] [11]
RhD陰性の母親の場合、RhIGは母体の免疫系のRhD抗原に対する感作を一時的に防ぐことができ、抗D抗体100μgごとに胎児血液約4mLを中和することができます。[12] RhIGの広範な使用により、胎児と新生児のRh疾患は先進国ではほぼなくなりました。RhD陰性の母親がRhD陽性胎児によって同種免疫されるリスクは、RhIGを適切に投与することで約16％から0.1％未満に減らすことができます。[10] [9] [13] Rh免疫グロブリン（RhIG）プロトコルのない国では、影響を受けた胎児の最大14％が死産し、生存出産の50％が新生児死亡または脳損傷につながります。[8]
使用上の推奨事項
アメリカ産科婦人科学会（ACOG）は、胎児の血液型にかかわらず、RhD陰性の母親は全員、妊娠28週頃にRhIGを投与し、RhD陽性またはRhD不明の赤ちゃんの場合は出産直後に再度投与することを推奨しています。[14] RhIGは、第2および第3トリメスター流産、羊水穿刺、臍帯穿刺、絨毛膜絨毛採取、外回転術、外傷、または出産中に起こり得る、赤ちゃんのRh陽性血液への潜在的曝露から3日以内に投与する必要があります（量については次のセクションで詳しく説明します）。[8] RhIGは、現代の日常的な産前ケアの一環として筋肉内注射で投与されます。優れた結果にもかかわらず、この薬剤はFDA妊娠カテゴリーCのままです。 [要出典]
英国では、胎児母体出血を引き起こす可能性のある出産前の病理学的イベントの後にRhIGが推奨されています。該当する「病理学的イベント」には、胎児母体出血を引き起こす可能性のある事故（自動車事故、転倒、腹部外傷）、妊娠中の産科/婦人科処置後、妊娠週数に関係なく、切迫流産または自然流産/選択的流産時が含まれます。RhIGは正常分娩後にも推奨されており、その量については次のセクションで詳しく説明します。[12]
自然流産後にRho(D)免疫グロブリンを使用する必要があるという証拠は不十分であり、コクランレビューでは現地の慣行に従うことを推奨している。[15]
Rh免疫グロブリンはIgG抗体で構成されているため、胎盤を通過することができます。まれに、RhIGを複数回投与された母親の胎児細胞の感作により、赤ちゃんが直接抗グロブリン試験（DAT）で弱陽性を示すことがあります。ただし、臨床経過は良性であるため、治療は必要ありません。[16]
配達後
RhIG の広範な使用は、出産が重大な胎児母体出血の主な原因であるため、出産後の投与から始まりました。D に対して同種免疫のない D 陰性の母親も、D 陽性児を出産した後は適切な量の RhIG を投与する必要があります。(以前の推奨事項では、児の Rh 状態は出産時に臍帯血の検査でのみ判明していました。) [9]児が D 陽性の場合、母親は出産後に血液サンプルを採取して胎児母体出血のスクリーニングを行い、投与する RhIG の適切な投与量を決定する必要があります。(出産前の RhIG 投与による残留抗 D が存在することは、同種免疫に対する継続的な保護を意味するものではなく、RhIG を繰り返し投与する必要があります。) [12]
ロゼットテストは、 10 cc 以上の胎児母体出血を検出する感度の高い方法です。この定性的 (定量的ではない) テストは、胎児 D 陽性細胞が母体サンプルに存在する場合に陽性となり、著しく大量の胎児母体出血が発生したことを示します。ロゼットテストは、母親が弱 D表現型陽性の場合は偽陽性となり、新生児が弱 D の場合は偽陰性となる可能性があります。母親が弱 D 表現型陽性の場合は、ロゼットテストを使用しないでください。代わりに、Kleihauer–Betke テストやフローサイトメトリーなどの定量的テストを使用する必要があります。ロゼットテストが陰性の場合は、300 マイクログラムの RhIG を投与します (99% の症例で出産後の同種免疫を防ぐのに十分な量)。[10] [17] RhIG の投与量は、最大 30 cc の全胎児血 (15 cc の赤血球) に対する免疫反応を抑制します。30 cc を超える胎児母体出血が発生した場合は、同種免疫を防ぐために適切な RhIG 投与量を決定するために追加の検査が必須です。ロゼット試験が陽性の場合は、Kleihauer–Betke 試験などの定量試験、またはフローサイトメトリーなどの代替アプローチを実施する必要があります。胎児母体出血量の計算方法の詳細については、Kleihauer–Betke 試験に関する記事を参照してください。RhIG の投与量は、胎児出血量 (mL) から計算されます。例: 胎児出血 50 mL / 30 mL = 1.667 (2 に切り上げ) に 1 を加える = RhIG のバイアル 3 本。[出典が必要]
出産後のRhIGは出産後72時間以内に投与する必要があります。予防が遅れると、同種免疫が予防される可能性は低くなります。しかし、ACOGは部分的な予防が依然として得られるため、RhIGの投与を推奨しています。[10] [11] 新生児または死産児のD型が不明または判定できない場合は、RhIGを投与する必要があります。
免疫血小板減少症
原発性免疫血小板減少症（ITP）は、孤立性血小板減少症（末梢血血小板数が100 x 10 9 /L未満と定義され、血小板減少症の明らかな誘発原因や根本原因がない状態を特徴とする、後天性免疫介在性疾患です。ITPの症状には、血小板数の減少による異常出血やあざなどがあります。[18] Rh o (D) 免疫グロブリン静注用[ヒト; 抗D]は、脾臓摘出を受けていないRh o (D) 陽性の慢性または急性ITPの小児、慢性ITPの成人、およびHIV感染に続発するITPの小児および成人に適応があります。血小板数の増加が必要な臨床状況で使用する場合、抗Dは静脈内投与する必要があります。抗Dの作用機序は完全には解明されていません。しかし、投与後、抗Dで覆われた赤血球複合体はマクロファージ上のFcγ受容体部位を飽和させ、赤血球（RBC）を優先的に破壊し、抗体で覆われた血小板を温存します。[19]抗Dは、コルチコステロイドや静脈内免疫グロブリン（IVIG）とともに、ITPの第一選択療法として推奨されています。[18] [20] [WinRho SDFは、米国でCangene社 が製造、流通、販売している抗Dです。WinRho SDFには、ITPの治療に使用すると致命的な血管内溶血を引き起こす可能性があるため、黒枠警告があります。[19] ITPの治療にWinRho SDFを使用した患者で、生命を脅かす貧血、腎不全、および播種性血管内凝固（DIC）が発生しています。[要出典]
禁忌
以下の女性は RhIG の対象ではありません。
- 胎児がD陰性であることが分かっているD陰性女性
- 以前にDに対して同種免疫されたことがあるD陰性女性（すでに抗D同種抗体が形成されている）
- D陽性の女性
- 分子検査で弱いD変異の1つが陽性と判定された女性はRhD陽性とみなされ、RhIGの投与は受けるべきではない[21]
- 分子検査で部分D変異の1つが陽性と判定された女性は、RhD陰性として治療し、臨床的に適応があればRhIGを受けるべきである[21]
歴史
最初のRho(D)免疫グロブリン治療「スカイメッド」は、Jスカイメッドの子会社であるオーソ・クリニカル・ダイアグノスティクスによって導入され、1968年5月29日にニュージャージー州ティーネックのマリアンヌ・カミンズに初めて投与されました。[22]
1996年、ZLBバイオプラズマ（CSLベーリングの一部門）は、ヨーロッパでロフィラックの販売を承認されました。2003年の臨床試験で有効性が実証され、2004年にロフィラックは米国で承認されました。[23]
社会と文化
製造と安全性
ヒト血漿
従来のRho(D)免疫グロブリンは、ヒトの血漿から抽出される。自己免疫を除いて、Rho(D)陰性の人だけが抗D抗体を作ることができる。その結果、望ましいIgGを含む血漿を採取できる人の数は限られている。この希少性を考慮して、特別な抗D提供プログラムが設定されている。[24]ボランティアには、免疫系が抗体を産生し始める（同種免疫）か、抗体の量を増やすために、D抗原を含む注射が行われる。妊娠する能力がない人だけが応募できる。[25]
抗D製剤を製造する最も一般的な方法は、 1950年代に開発されたコーン冷エタノール分画法の一種である。1950年代に開発されたコーン法のバリエーションでは、免疫グロブリンの凝集体を完全に除去できない場合があり、静脈内投与すると患者に問題を引き起こす可能性があり、これがほとんどの抗Dが筋肉内投与のみに使用されている主な理由である。コーン法以外の製造バリエーションは、米国食品医薬品局（FDA）によって承認されたクロマプラス法であり、ロフィラックの製造に使用されている。[26] Rho（D）免疫グロブリンはアレルギー反応を引き起こす可能性がある。血漿ドナースクリーニングプロセスと製造プロセスでは、細菌やウイルスの汚染を排除するための手順が講じられているが、小さなウイルスによる汚染のわずかな残留リスクが残る可能性がある。クロイツフェルト・ヤコブ病の原因となるプリオンやその他の未知の感染性因子の伝染の理論的可能性もある。[27]
細胞培養
現在のポリクローナル製剤に代わるモノクローナル抗DIgG製剤を製造するための継続的な試みがなされてきました。 [28]モノクローナル抗体はヒトドナーを必要とせず（およびそれに伴う供給と疾患のリスクも）、バッチ間の一貫性も向上します。[8]
インドは、ハイブリドーマ培養から作られたRhoclone（Bharat Serums and Vaccines Ltd.）と呼ばれるモノクローナル製剤を承認しました[29]。同国はまた、CHO細胞で発現したRhocloneの組み換えバージョンもテストしました。[30]
ロレドゥマブとロズロリムパブは、臨床試験が行われた他の2つの製剤です。前者はモノクローナルIgGです。後者は25のIgGの組み換え混合物です。[8]
投与経路
RhIGは、製剤に応じて筋肉内（IM）または静脈内（IV）注射で投与できます。[31] IMのみの製剤は、補体系活性化のリスクがあるため、決してIV投与しないでください。複数回のIM投与は、72時間のウィンドウ内で異なる部位または異なる時間に投与する必要があります。または、添付文書の指示に従って複数回のIV投与を行うことができます。[引用が必要]
名前
Rh o (D) 免疫グロブリンは、Rh 0 (D) 免疫グロブリンとも綴られます(文字のoと数字の0はどちらも広く知られています。詳細については、Rh 血液型システム - Rh 命名法を参照してください)。
Rhophylac は CSL Limited 社によって製造されています。RhoGAM および MICRhoGam は Kedrion Biopharma 社のブランド名です。その他のブランド名は BayRHo-D、Gamulin Rh、HypRho-D Mini-Dose、Mini-Gamulin Rh、Partobulin SDF ( Baxter )、Rhesonativ (Octapharma)、および RhesuGam (NBI) です。KamRho-D IM は Kamada Ltd. 社のブランド名です。
WinRho SDF（別名）の米国での販売権は、2005年以来バクスターが保有していたが、2010年にバクスターから製造元のカンジーン社に移管された。 [32] バクスターとの契約下ではWinRhoの売上は毎年減少しており、バクスターがWinRhoよりも自社製品の販売を優先していたと推測されている。あるアナリストによると、「バクスターのような大企業にとって、WinRhoは常に後回しにされてきた」という。[33]
参照
- アカゲザル血液型システム
- 血液型
- 免疫学
- Rh病
- ジョン・ゴーマン（医師）
- ジェームズ・ハリソン（献血者） – 多作な抗D献血者
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における Rho(D)+免疫+グロブリン
- 「Rho(D)免疫グロブリン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
