アミファンプリジン

アミファンプリジンリン酸塩は、主にいくつかの希少な筋疾患の治療薬として使用されています。この薬剤の遊離塩基型は、先天性筋無力症候群の治療に使用されており、1990年代以降、人道的利用プログラムを通じてランバート・イートン筋無力症候群（LEMS）の治療薬としてFDAの承認を受けています。また、市販の製剤がなかったため、2006年には、アドホックな製剤を用いてLEMSの第一選択治療薬として推奨されました。

パリ公立病院連合（Assistance Publique – Hôpitaux de Paris）の約2000人の医師がリン酸塩の形態を開発し、その後、バイオマリン・ファーマシューティカル社が開発を進め、 2009年に「Firdapse」というブランド名で欧州での承認を取得し、2012年に米国での販売権をカタリスト・ファーマシューティカルズ社にライセンス供与しました。 2017年1月現在、カタリスト社と、1990年代からこの薬を製造し無償で提供してきた米国の別の企業であるジェイコブス・ファーマシューティカル社は、それぞれ自社製品の改良版と販売権についてFDAの承認を求めていました。

アミファンプリジンリン酸塩（Firdapse）は、ランバート・イートン筋無力症候群の治療薬としてEUで希少疾病用医薬品の指定を受けており、Catalystは米国で希少疾病用医薬品指定と画期的治療薬指定の両方を受けています。2019年5月、米国食品医薬品局（FDA）は、6歳以上17歳未満のランバート・イートン筋無力症候群（LEMS）の治療薬として、 Ruzurgiというブランド名のアミファンプリジン錠を承認しました。Ruzurgiは米国では現在入手できません。2018年11月現在、FDAが承認したLEMSの治療薬（Firdapse）は成人での使用のみが承認されていました。^{[ 6 ]} 2022年、Firdapseの承認は6歳以上の小児患者にも拡大されました。^{[ 7 ]} 2024年、FDAは、成人および体重45kgを超える小児患者に対するFirdapse（アミファンプリジン）の1日最大投与量を80mgから100mgに増やす追加新薬承認申請を承認した。^{[ 8 ] [ 9 ]}

アミファンプリジンは、先天性筋無力症候群の多く、特にコリンアセチルトランスフェラーゼ、下流キナーゼ7の欠陥がある症候群、およびアセチルコリン受容体の「高速チャネル」挙動を引き起こすあらゆる種類の欠陥がある症候群の治療に使用されます。^{[ 10 ] [ 11 ]}しかし、臨床試験では失敗しました。ランバート・イートン筋無力症候群 の症状の治療にも使用されます。^{[ 5 ] [ 12 ]}

心臓の電位依存性イオンチャネルに作用するため、QT延長症候群の患者や、スルトプリド、ジソピラミド、シサプリド、ドンペリドン、リファンピシン、ケトコナゾールなど、 QT時間を延長させる可能性のある薬剤を服用している患者には禁忌です。また、てんかんやコントロール不良の喘息の患者にも禁忌です。^{[ 5 ]}

用量制限となる副作用には、チクチク感やしびれ、睡眠障害、疲労、筋力低下などがある。^{[ 13 ]}

発作の既往歴のない患者でも発作が観察されている。^{[ 5 ] [ 14 ]}

アミファンプリジンとQT時間を延長する薬剤を併用すると、心室頻拍、特にトルサード・ド・ポアンツのリスクが高まります。また、発作閾値を下げる薬剤との併用は、発作のリスクを高めます。肝臓のチトクロムP450酵素系を介した相互作用は考えにくいです。^{[ 5 ]}

3,4-ジアミノピリジンは黄色の固体ですが、市販品はしばしば褐色を呈します。約218～220 ℃（424～428 °F）で分解して融解します。密度は1.404 g/cm³です^。 [ ^{16 ]アルコール}や熱水には容易に溶解しますが、ジエチルエーテルにはわずかにしか溶解しません。^{[ 17 ] [ 18 ]} 20 ℃（68 °F）の水への溶解度は25 g/Lです。     

アミファンプリジンリン酸塩製剤は、リン酸塩、より具体的には4-アミノピリジン-3-イルアンモニウム二水素リン酸塩を含有している。^{[ 18 ]}この塩は柱状の単斜晶系結晶（空間群C2/c）を形成し^{[ 19 ]}、水に容易に溶解する。^{[ 20 ]}リン酸塩は安定しており、冷蔵する必要はない。^{[ 21 ]}

アミファンプリジンとそのリン酸塩の開発により、少数の人々に影響を与える疾患の治療法を開発する企業へのインセンティブとして市場独占権を与える希少疾病用医薬品政策に注目が集まっている。 ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

アミファンプリジン（3,4-DAPとも呼ばれる）は1970年代にスコットランドで発見され、スウェーデンの医師が1980年代に初めてLEMSへの使用を示した。^{[ 25 ]}

1990年代、米国の医師たちは、筋ジストロフィー協会の代理として、ニュージャージー州にある小規模な家族経営の医薬品有効成分製造会社であるジェイコブス・ファーマシューティカルズに、臨床試験で試験できるようにアミファンプリジンを製造するよう依頼した。ジェイコブスはこれに応じ、治療が効果的であることが判明すると、ジェイコブスと医師たちは選択を迫られた。FDAの承認を得るために臨床試験に投資するか、米国にいる推定1500～3000人のLEMS患者のうち約200人の患者に人道的使用プログラムの下で薬を無償で提供するかである。ジェイコブスはLEMS患者のこのサブグループに薬を無償で提供することを選択し、約20年間そうした。^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}

パリ公立病院連合の医師らは、3,4-DAPのリン酸塩（3,4-DAPP）を製造し、2002年に欧州で希少疾病用医薬品の指定を受けた。^{[ 29 ]}同病院は、リン酸塩形態の知的財産権をフランスのバイオ医薬品会社OPIにライセンス供与し、OPIは2007年にEUSA Pharmaに買収された。^{[ 30 ]}そして、希少疾病用医薬品の申請は2008年にEUSAに移管された。^{[ 29 ]} 2008年、EUSAはZenasというブランド名でリン酸塩形態の販売承認を欧州医薬品庁に申請した。 ^{[ 31 ]} EUSAは、Huxley Pharmaceuticalsという会社を通じて、2009年に3,4-DAPPの権利をBioMarinに売却した。^{[ 32 ]} 3,4-DAPPがFirdapseという新しい名前で欧州で承認されたのと同じ年である。^{[ 29 ]}

2010年にヨーロッパでFirdapseが認可されたことで、この薬の価格は急激に上昇した。場合によっては、価格差があまりにも大きかったため、認可された薬剤ではなく、認可されていない製剤を使用する病院もあった。BioMarinは、以前に行われた研究に基づいてこの薬を認可したにもかかわらず、法外な価格を請求しているとして批判されている。^{[ 33 ]}英国の神経科医と小児科医のグループは、公開書簡でデービッド・キャメロン首相に状況の見直しを求めた。^{[ 34 ]}同社は、フランス政府の提案で認可申請を提出したと回答し、認可された薬の価格が上昇するということは、規制当局による監視（まれな副作用など）が行われることを意味するが、これは以前はヨーロッパにはなかったプロセスであると指摘した。^{[ 35 ]} 2011年のコクランレビューでは、英国における3,4-DAPと3,4-DAPPの費用を比較し、3,4-DAP塩基の平均価格が1錠あたり1ポンド、3,4-DAPリン酸塩の平均価格が1錠あたり20ポンドであることがわかりました。また、著者らは、1人あたりの年間費用を塩基で730ポンド、リン酸塩製剤で29,448ポンドと推定しました。^{[ 12 ] [ 21 ]}

一方、ヨーロッパでは、神経科医のタスクフォースが2006年にLEMS症状の第一選択治療薬として3,4-DAPを推奨したが、販売承認された製剤はなく、アドホックに供給されていた。^{[ 31 ]： 5 [ 36 ]} 2007年には、WHOによってこの薬剤の国際一般名が公表された。 ^{[ 37 ]}

希少疾病用医薬品の承認によってバイオマリンに与えられる7年間の独占権と、それに伴う価格上昇に直面し、ヤコブスはバイオマリンよりも先に遊離塩基型の承認を得るために正式な臨床試験を急いで開始し、最初の第II相試験は2012年1月に開始された。^{[ 38 ]}

2012年10月、バイオマリン社は米国で第III相臨床試験を実施中であったが、希少疾病用医薬品指定および進行中の臨床試験を含む3,4-DAPPの米国における権利をCatalyst Pharmaceuticals社にライセンス供与した。^{[ 39 ]} Catalyst社は、LEMS患者およびその他の適応症の治療薬として、ピーク時には年間3億ドルから9億ドルの売上が見込まれると予想し、アナリストは米国での薬価が約10万ドルになると予想した。^{[ 25 ]} Catalyst社はその後、2013年にLEMSに対する3,4-DAPPの画期的治療薬指定を取得し、 ^{[ 40 ]} 2015年には先天性筋無力症候群に対する希少疾病用医薬品指定を取得し、 ^{[ 41 ]} 2016年には重症筋無力症に対する希少疾病用医薬品指定を取得した。^{[ 42 ]}

2013年8月、アナリストは、カタリストが2015年までにLEMSの治療薬としてFDAの承認を得ると予測した。^{[ 40 ]}

2014年10月、Catalystは拡張アクセスプログラムの下で提供を開始しました。^{[ 43 ]}

2015年3月、Catalyst社は先天性筋無力症候群の治療に3,4-DAPPを使用するための希少疾病用医薬品指定を取得しました。^{[ 44 ]} 2015年4月、Jacobus氏は科学会議で3,4-DAPの臨床試験結果を発表しました。^{[ 27 ]}

2015 年 12 月、Jacobus と BioMarin/Catalyst の両方と協力した神経筋疾患の医師 106 名が、医学誌Muscle & Nerveに論説を発表し、Catalyst が FDA の承認を得た場合、この薬の価格が劇的に上昇する可能性があることに懸念を表明し、3,4-DAPP は真の革新性はなく、満たされていないニーズを満たすためのイノベーションを促進することを目的とした希少疾病用医薬品法の下で独占権を得るに値しないと述べた。^{[ 25 ] [ 45 ]} Catalyst は 2016 年にこの論説に回答し、Catalyst は、約 200 名が人道的使用を通じてこの製品を受けており、推定 1500 ～ 3000 人の LEMs 患者の満たされていないニーズに特に対処するために、承認を得るために必要な臨床試験と非臨床試験の全範囲を実施していること、そしてこれがまさに希少疾病用医薬品法の目的であり、すべての患者が完全なアクセスを得られるように、承認された製品を希少疾病用医薬品の対象者に提供することであると説明した。^{[ 46 ]}

2015 年 12 月、Catalyst はFDA に新薬承認申請を提出したが、 ^{[ 47 ]} 2016 年 2 月、FDA は申請が不完全であるとして受理を拒否した。2016 年 4 月、FDA は Catalyst に、さらにデータを収集する必要があると伝えた。^{[ 48 ] [ 22 ]} Catalyst は、承認された製品をサポートするために構築していた営業チームを中心に、従業員の 30% を削減し、治験を実施するための費用を節約した。^{[ 49 ]} 2018 年 3 月、同社は NDA を再提出した。^{[ 50 ]} FDA は 2018 年 11 月 29 日に、ランバート・イートン筋無力症候群の成人の治療薬としてアミファンプリジンを承認した。^{[ 51 ]}

2019年2月、米国上院議員バーニー・サンダースは、Catalyst PharmaceuticalsがFirdapseに請求した高額な価格（375,000ドル）に疑問を呈した。^{[ 52 ] [ 53 ]}

2019年5月、ニュージャージー州プリンストンに本社を置く非公開の米国企業Jacobus Pharmaceuticalは、6歳以上17歳未満のLEMS患者の治療薬としてアミファンプリジン錠（ Ruzurgi ）のFDA承認を取得しました。これは、LEMSの小児患者専用の治療薬としてFDAが初めて承認したものです。Firdapseは成人での使用のみが承認されています。^{[ 6 ]} Ruzurgiは小児患者向けに承認されていますが、この承認によりLEMSの成人患者も適応外使用でこの薬を入手できるようになりました。Jacobus Pharmaceuticalは1990年代からこの薬を製造し、無償で提供していました。FDAの決定によりCatalyst Pharmaceuticalsの株価は下落しました。同社の株価は約50%下落しました。^{[ 54 ]}

2022年1月28日、Catalyst Pharmaceuticals, Inc.対Becerra事件において、第11巡回区控訴裁判所はCatalyst Pharmaceuticals社とその医薬品Firdapseの希少疾病用医薬品としての独占権を支持した。この判決により、第11巡回区控訴裁判所はFDAの希少疾病用医薬品としての独占権の解釈を却下し、FDAがJacobus Pharmaceutical社の競合製品を不適切に承認したと結論付けた。^{[ 55 ]}

2022年10月、Firdapseの承認は6歳以上の小児患者にも拡大された。^{[ 56 ]}

2024年5月、FDAは、成人および体重45kgを超える小児患者に対するFirdapse（アミファンプリジン）の1日最大投与量を80mgから100mgに増やす追加新薬承認申請を承認した。^{[ 57 ]}

アミファンプリジンは多発性硬化症（MS）の治療薬としても提案されている。2002年のコクラン系統的レビューでは、MSの治療薬としての使用を支持する偏りのないデータはないと結論付けられた。^{[ 58 ]} 2012年時点でも変更はなかった。^{[ 59 ]}

イソマゾールはアミファンプリジン前駆体から作られる薬である。^{[ 60 ]}