依存症に関連する構造的神経可塑性

依存症とは、悪い結果にもかかわらず、報酬となる刺激に強迫的に関わることを特徴とした状態です。依存症を発症するプロセスは、道具的学習、別名オペラント条件付けによって起こります。

神経科学者は、薬物中毒者の行動は、薬物の使用によって引き起こされる脳の生理学的変化と直接相関していると考えています。この見解では、中毒を引き起こすのは脳内の身体機能であると考えられています。これは、脳の損傷や慢性的な薬物使用による適応によって引き起こされる脳の変化によってもたらされます。^{[1] [2]}

人間の場合、依存症は精神障害の診断と統計マニュアルなどの診断モデルに従って、観察された行動を通じて診断されます。依存症の根底にある報酬経路（中脳辺縁系）に関与する脳の部分に生じる構造変化の理解は大きく進歩しました。^[3]ほとんどの研究は、脳の2つの部分、腹側被蓋野（VTA）と側坐核（NAc）に焦点を当てています。^[4]

VTA は中脳辺縁系の一部で、ドーパミンを全身に拡散させる役割を担っています。VTA は「報酬となる経験」によって刺激されます。VTA によるドーパミンの放出は快楽を誘発し、報酬につながる行動を強化します。^[5]乱用薬物は、VTA がドーパミンを報酬回路の残りの部分に投射する能力を高めます。^[6]ただし、これらの構造変化は 7 ～ 10 日間しか持続しません。^[7]これは、薬物使用の影響を受け、依存症の発症中に変化する脳の部分は VTA だけではないことを示しています。

側坐核（NAc）は依存症の形成に重要な役割を果たします。依存性のある薬物のほとんどすべてが、側坐核へのドーパミンの放出を引き起こします。^{[8] VTAとは対照的に、側坐核は長期的な構造変化を示します。乱用薬物は、習慣的な使用後[9]}だけでなく、使用後の離脱後も、側坐核内の接続を弱めます。 ^[10]

経験による学習は、脳の構造回路の修正を通じて行われます。これらの回路は、多数のニューロンと、1 つのニューロンの軸索と別のニューロンの樹状突起の間に生じるシナプスと呼ばれる接続で構成されています。通常、1 つのニューロンには、樹状枝と呼ばれる多数の樹状突起があり、各樹状突起は多数の軸索によってシナプス接続されます。

樹状突起の枝に沿って、興奮性シナプスの部位である構造突起である樹状突起棘が数百、数千個存在することがあります。これらの棘により、樹状突起が情報を受け取る軸索の数が増加します。樹状突起棘は非常に可塑性があり、数時間程度で非常に迅速に形成および除去できます。^{[要出典]樹状突起が繰り返し活性化されると、より多くの棘が成長します。樹状突起棘の変化は、}長期増強(LTP) および長期抑制(LTD)と相関しています。^{[11] [12]}

LTP はニューロンとシナプスのつながりを強化する方法です。LTD はシナプスが弱まるプロセスです。LTP が発生するには、樹状突起棘上のNMDA 受容体が細胞内シグナルを送信して、シナプス後ニューロン上のAMPA 受容体の数を増やします。棘が繰り返し活性化されて安定すると、棘はキノコ型になり、より多くの AMPA 受容体を獲得します。LTP の基礎となるこの構造変化は数か月間持続し、薬物中毒などの学習行動に関連する長期的な行動変化の一部を説明する可能性があります。^[13]

動物モデル、特にラットとマウスは、多くの種類の生物学的研究に使用されています。中毒の動物モデルは、物質に中毒した動物が人間の中毒者と似た行動を示すため、特に有用です。これは、動物が薬物を摂取した後に観察される構造変化が、動物の行動変化だけでなく、人間に起こる同様の変化とも相関している可能性があることを意味します。

乱用されやすい薬物の投与は、実験者（非条件付き）または自己投与（条件付き）法のいずれかで行うことができます。後者では通常、動物がレバーを押して薬物を受け取ります。非条件付きモデルは一般的に利便性のために使用され、薬物の薬理学的および構造的効果を調べるのに役立ちます。条件付き方法は、動物がいつどのくらいの量の薬物を受け取るかを制御できるため、より現実的です。これは、一般的に、依存症に関連する行動を研究するためのより良い方法と考えられています。薬物の条件付き投与は、非条件付き投与と比較して、脳の特定の部分に大きな構造変化をもたらすことが示されています。^[14]

乱用される薬物はすべて、腹側被蓋野から側坐核（NAc）に投射する中脳辺縁系ドーパミンニューロンにおけるドーパミンシグナル伝達を直接的または間接的に促進します。 ^[8]実験で使用される薬物の種類は、さまざまなメカニズムを通じてこのドーパミン放出を増加させます。

アヘン剤は鎮痛効果のある鎮静剤の一種です。モルヒネは、動物実験でよく使用されるアヘン剤です。アヘン剤は、ドーパミン ニューロンにシナプスを形成する調節性介在ニューロンからのGABA放出を阻害することで、脳内のドーパミン ニューロンを間接的に刺激します。GABA は、標的ニューロンが次の信号を送る可能性を低下させる 抑制性神経伝達物質です。

神経科学の実験で定期的に使用される刺激薬は、コカインとアンフェタミンです。これらの薬物は、シナプス間隙からのドーパミンの再取り込みを阻害することでシナプスドーパミンの増加を誘発し、標的ニューロンに到達するドーパミンの量を効果的に増加させます。

報酬経路は脳の中脳辺縁系とも呼ばれ、報酬と快楽を感知する脳の部分です。この回路は、肯定的で快楽な結果につながる行動を強化します。薬物中毒では、乱用薬物の投与後にドーパミンが急増し、薬物を求める行動が強化されます。乱用薬物が腹側被蓋野（VTA）と側坐核（NAc）に与える影響は、広範囲に研究されてきました。^[16]

乱用薬物は、VTAとNAcの両方で樹状突起の分岐の複雑さだけでなく、分岐の数とサイズも変化させます。^[17] [7] 相関関係により、これらの構造変化は中毒行動に関連付けられています。これらの構造変化が行動に及ぼす影響は不明であり、研究では矛盾する結果が得られています。2つの研究^{[18] [19]では、コカインへの曝露による樹状突起棘密度の増加が}行動の感作を促進することが示されましたが、他の2つの研究^{[20] [21]}では矛盾する証拠が得られています。

乱用薬物に対する反応として、ニューロンの大きさ^[22]やニューロン間のシナプスの形と数に構造変化が観察されます。^[23]構造変化の性質は、実験で使用した薬物の種類に特有のものです。アヘン剤と覚醒剤は、報酬経路の構造可塑性に反対の効果をもたらします。アヘン剤と覚醒剤という2つの薬物クラスは、どちらも同様の行動表現型を引き起こすため、これらの薬物が脳内で反対の構造変化を引き起こすとは予想されません。

これらの薬物は両方とも、急性期には運動活動の増加、慢性期には自己投与の増加、薬物を断つと不快感を引き起こします。 ^[24]構造可塑性への影響は正反対ですが、これらの薬物が依然として同じ依存症の指標を生み出す理由については、2つの説明が考えられます。これらの変化は、ベースラインからの変化が生じたときに同じ行動表現型を生み出すか、または依存性行動を引き起こす重要な変化は、樹状突起棘密度の測定では定量化できないかのいずれかです。^[要出典]

アヘン剤は側坐核（NAc）のスパイン密度と樹状突起の複雑さを減少させる。^[24]モルヒネは治療パラダイムに関係なくスパイン密度を減少させる（ただし、「慢性モルヒネは眼窩前頭皮質（oPFC）錐体ニューロンのスパイン数を増加させる」という例外がある）。^{[24]モルヒネ}は慢性投与でも間欠投与でも同じ効果が得られる。 [14]アヘン剤が樹状突起の密度を増加させる唯一のケースは、慢性モルヒネ曝露の場合であり、眼窩前頭皮質の錐体ニューロンのスパイン密度を増加させる。^[25]刺激薬は側坐核（NAc）、^{[21] [23] [26] [27]}腹側被蓋野（VTA）、^[28]および報酬回路の他の構造のスパイン密度と樹状突起の複雑さを増加させる。^{[23] [26] [27]}

VTAには細胞体を持つニューロンがあり、NAc、内側前頭前皮質（mPFC）、背側線条体、扁桃体、海馬など、脳の特定の部分にドーパミンを放出します。VTAには、NAcとmPFCに投射するドーパミン作動性ニューロンとGABA作動性ニューロンの両方があります。 ^{[29] [30]} VTAのGABA作動性ニューロンは、局所ドーパミン細胞にもシナプスを形成します。^[31]非薬物モデルでは、VTAドーパミンニューロンは報酬経験によって刺激されます。^[5] VTAニューロンからのドーパミン放出は、薬物誘発性の快楽と報酬の背後にある原動力であると思われます。

乱用薬物への曝露は、VTAドーパミンニューロンの興奮性シナプスでLTPを誘発する。^[6] 1回のコカイン曝露から24時間後に採取したVTAの脳切片の興奮性シナプスでは、生理食塩水対照と比較してAMPA受容体の増加が見られた。^[32]これらのシナプスでは追加のLTPを誘発できなかった。これは、コカイン投与によって最大量のLTPがすでに誘発されていたためだと考えられる。^[要出典] LTPはドーパミンニューロンでのみ見られ、隣接するGABAニューロンでは見られない。これは興味深いことで、乱用薬物の投与はVTAドーパミンニューロンの興奮を増加させるが、抑制を増加させない。^[要出典] VTAへの興奮性入力はドーパミンニューロンを200%活性化するが、局所抑制に重要なGABAニューロンの活性化を増加させない。^[33]

薬物暴露後 24 時間で VTA スライスに LTP を誘発するこの効果は、モルヒネ、ニコチン、エタノール、コカイン、アンフェタミンを使用して実証されています。これらの薬物は、いずれも中毒性がある可能性があることを除けば、ほとんど共通点がありません。これは、VTA の構造変化と中毒の発症との関連を裏付ける証拠です。^{[引用が必要]}

乱用薬物による治療後、VTAではLTP以外の変化も観察されている。例えば、麻薬に対する反応として神経細胞体の大きさが減少する。^{[8] [14] [22] [34]}

依存性薬物への曝露によって引き起こされるVTAの構造変化は、通常1～2週間で消失しますが、NAcを含むVTAの標的領域は、依存症の発症中に依存症に関連する長期的な変化が発生する場所である可能性があります。^{[7] [35] [36]}

側坐核は依存症において重要な役割を果たしている。ほぼすべての中毒性薬物乱用は、側坐核へのドーパミンの放出を誘発する。^{[8] [37] [38]}側坐核は、手がかり誘発性の薬物探索行動の回復を含む道具的学習にとって特に重要である。^[39]また、依存性薬物の初期強化効果の媒介にも関与している。^{[40] [41]}側坐核で最も一般的な細胞型は、GABA作動性中型有棘ニューロンである。^[42]これらのニューロンは、VTAに抑制性接続を投射し、大脳辺縁系のさまざまな他の構造から興奮性入力を受け取る。これらのニューロンへの興奮性シナプス入力の変化は、依存症関連行動の媒介において重要であることが示されている。^[43] LTPとLTDは、側坐核興奮性シナプスで発生することが示されている。^[44]

VTAとは異なり、コカインの単回投与ではNAcの興奮性シナプスの増強に変化は生じません。^{[45] LTDは、2つの異なるプロトコル、すなわち5日間の毎日のコカイン投与[9]}または単回投与後に10～14日間の離脱を行った後にNAcの中型有棘ニューロンで観察されました。 ^[10]これは、NAcの構造変化が、薬物探索などの依存症に関連する長期行動（急性反応ではなく）に関連していることを示唆しています。^[46]

依存症を研究する神経科学者は、薬物を断った期間の後に薬物を求める行動が再び始まることを再発と定義しています。VTAの構造変化が再発に寄与していると考えられています。 ^[47]再発の分子メカニズムがよりよく理解されるにつれて、再発を防ぐための薬理学的治療がさらに洗練されてきました。^[48]

再発のリスクは、回復中の中毒者にとって深刻で長期的な問題である。^{[49] [50]}中毒者は治療クリニックに入院している間は薬物の使用を控えるよう強制されるが、クリニックを離れると再発のリスクがある。^[51]再発はストレス、過去の薬物使用に関連するきっかけ、または薬物への再曝露によって引き起こされる可能性がある。再発の動物モデルも同様に引き起こされる可能性がある。^[47]

依存症研究の目標は、依存症が脳に与える影響を防ぎ、逆転させる方法を見つけることです。理論的には、依存症に関連する脳の構造変化を阻止できれば、この病気に関連する否定的な行動は決して現れないはずです。

依存症に関連する構造変化は、NMDA受容体の活動を阻害するNMDA受容体拮抗薬によって阻害することができる。 ^[47] NMDA受容体はLTPとLTDのプロセスに不可欠である。^[32]このクラスの薬物は、それ自体が娯楽目的で使用されるため、依存症の薬理学的予防の候補となる可能性は低い。NMDAR拮抗薬の例としては、ケタミン、デキストロメトルファン（DXM）、フェンシクリジン（PCP）などがある。