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4-アミノサリチル酸は、パラアミノサリチル酸（PAS ）とも呼ばれ、 Paserなどのブランド名で販売されており、主に結核の治療に使用される抗生物質です。[ 2 ]特に、他の抗結核薬と併用して、活動性薬剤耐性結核の治療に使用されます。[ 3 ]また、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患の患者において、スルファサラジンの二次治療薬としても使用されています。[ 3 ]通常は経口投与されます。[ 3 ]
一般的な副作用には、吐き気、腹痛、下痢などがあります。[ 3 ]その他の副作用には、肝炎やアレルギー反応などがあります。[ 3 ]末期腎疾患の患者には推奨されません。[ 3 ]妊娠中の使用による害はないようですが、この集団では十分に研究されていません。[ 3 ] 4-アミノサリチル酸は、細菌が葉酸を作る能力を阻害することによって作用すると考えられています。[ 3 ]
4-アミノサリチル酸は1902年に初めて合成され、1943年に医療用途に用いられるようになった。[ 4 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。[ 5 ]
4-アミノサリチル酸の主な用途は結核感染症の治療である。[ 1 ] [ 6 ]
米国では、4-アミノサリチル酸は他の有効成分と併用して結核の治療に用いられる。[ 6 ]
欧州連合では、この薬は、多剤耐性結核の成人および生後28日以上の小児の治療に他の薬と併用して使用されます。これは、この薬を使用しない併用療法が、病気がそれらの薬に耐性を持っているか、または副作用のために使用できない場合です。[ 1 ]
アミノサリチル酸は1944年に臨床使用に導入されました。これは、ストレプトマイシンに次いで結核の治療に有効であることが判明した2番目の抗生物質でした。PASは、リファンピシンとピラジナミドが導入される以前の結核の標準治療の一部でした。[ 7 ]
その効力は、結核治療の現在の5つの第一選択薬（イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジナミド、ストレプトマイシン）よりも劣り、コストも高いが、多剤耐性結核の治療には依然として有用である。[ 8 ] PASは常に他の抗結核薬と併用して使用される。
4-アミノサリチル酸は炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）の治療にも使用されていましたが、[ 9 ]スルファサラジンやメサラジンなどの他の薬剤に取って代わられました。
4-アミノサリチル酸はマンガンキレート療法での使用について研究されており、17年間の追跡調査ではEDTAなどの他のキレートプロトコルよりも優れている可能性があることが示されています。[ 10 ]
胃腸系の副作用（吐き気、嘔吐、下痢）はよくみられます。徐放性製剤は、この問題を克服するのに役立つように作られています。[ 11 ]また、薬剤性肝炎の原因にもなります。グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症の患者は、アミノサリチル酸が溶血を引き起こすため、服用を避けるべきです。[ 12 ]アミノサリチル酸は甲状腺ホルモンの合成を阻害するため、甲状腺腫も副作用の一つです。[ 13 ]
薬物相互作用には、フェニトイン濃度の上昇が含まれます。リファンピシンと一緒に服用すると、血中のリファンピシン濃度は約半分に低下します。[ 14 ]
加熱すると、4-アミノサリチル酸は脱炭酸されてCO2と3-アミノフェノールを生成する。[ 16 ]
いくつかの研究では、PASの主な抗結核作用は葉酸代謝の阻害を介して起こることが示されている。[ 17 ]
具体的には、ジヒドロプテロ酸シンターゼ（DHPS）によって、正しい4-アミノ安息香酸（PABA）の代わりに4-アミノサリチル酸が葉酸経路に取り込まれ、ヒドロキシジヒドロプテロ酸（HO-H 2 Pte; 2'-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロプテロ酸）が生成されます。この生成物は、ジヒドロ葉酸シンターゼ（DHFS）によってヒドロキシジヒドロ葉酸（HO-H 2 PteGlu）抗代謝物質の生成に使用されます。HO-H 2 PteGluは、ジヒドロ葉酸還元酵素（ DHFR ）の結合部位をめぐってジヒドロ葉酸と競合し、酵素活性を阻害します。[ 18 ]
当初、4-アミノサリチル酸耐性はジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）に影響を与える突然変異によるものと考えられていた。しかし、ジヒドロ葉酸合成（DHFS）酵素活性に影響を与える突然変異が原因であることが発見された。イソロイシン43、アルギニン49、セリン150、フェニルアラニン152、グルタミン酸153、アラニン183の突然変異は、ジヒドロ葉酸合成酵素の結合ポケットに影響を与えることがわかった。これにより、HO-H 2 PteがDHFSに結合する能力が低下し、OH-H 2 PteGluの生成量が減少する。[ 19 ]
4-アミノサリチル酸は、1902年にセイデルとビットナーによって初めて合成されました。[ 4 ]結核菌がサリチル酸を貪欲に代謝するという報告を受けて、スウェーデンの化学者ヨーゲン・レーマンによって再発見されました。[ 20 ]レーマンは1944年後半にPASを初めて経口結核治療薬として試しました。最初の患者は劇的に回復しました。[ 21 ]レーマンがPASの結核適応症を発見した方法は、分子の類似体の生化学的挙動に関する知識に基づいて、薬の正確な分子を頭の中で想定した稀な例であったため、創薬の歴史において際立っていました。 [ 22 ] : 242–244この薬は、神経毒性があり、結核菌が容易に耐性を獲得するストレプトマイシンよりも優れていることが証明されました。 1948年、英国医学研究評議会の研究者らは、ストレプトマイシンとPASの併用療法がどちらかの薬剤単独よりも優れていることを実証し、結核の併用療法の原則を確立した。[ 8 ] [ 4 ]
4-アミノサリチル酸には 、パラアミノサリチル酸、p-アミノサリチル酸、4-ASA、および単にPなど、多くの名前があります。