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レチノイドは、ビタミン Aの天然誘導体、または化学的にビタミン A と関連のある化合物の一種です。合成レチノイドは、皮膚の健康、免疫、骨疾患の調整に医療で使用されています。
レチノイドは、視覚、 [1]皮膚の増殖と分化の調節、骨組織の成長、免疫機能、[2]男性の生殖能力[3]など、体全体で多くの重要な機能を持っています。
レチノイドの生物学は複雑で、医療分野での使用は急性前骨髄球性白血病（APL）やニキビなどの疾患に効果があることがよく知られています。一方で、レチノイドは代謝[4]や癌[5]に多くの有害な影響を及ぼすことが知られています。
種類
レチノイドは分子構造と受容体選択性に基づいて4世代に分けられます。[6]
構造
疎水性レチノイド分子の基本構造は、環状末端基、ポリエン側鎖、極性末端基で構成されています。ポリエン側鎖の C=C 二重結合が交互に並ぶことで形成される共役系が、レチノイドの色 (通常は黄色、オレンジ色、または赤色) を決定します。そのため、多くのレチノイドは発色団です。側鎖と末端基が交互に並ぶことで、さまざまな種類のレチノイドが生まれます。
第一世代レチノイドは体内で自然に生成され、レチノールの場合はレチノール結合タンパク質4 、オールトランスレチノイン酸または9-シスレチノイン酸の場合はレチノイド受容体など、通常の生物学的対応物と相互作用します。[7] 13-シスレチノイン酸の生物学的経路は不明ですが、成長因子として作用するようです。[8]
第二世代レチノイドはさまざまな効果があり、主に皮膚のシグナル伝達と相互作用します。[9] [検証失敗]
第三世代レチノイドは構造が制限されているため生物学的役割が狭く、アダパレンがイソトレチノインの効果を模倣し、[10] ベキサロテンがレチノイドX受容体のみに結合し、タザロテンがレチノイン酸受容体ベータとレチノイン酸受容体ガンマの形態に結合します。[11]
唯一の第4世代レチノイドであるトリファロテンは、RAR-γ受容体に選択的に結合します。2019年に米国で使用が承認されました。[12]
薬物動態
人間の食事におけるレチノイドの主な供給源は、動物由来のカロテンやレチニルエステルなどの植物色素です。 [13]レチニルエステルはカイロミクロン経路を介して肝臓または脂肪組織に輸送されますが、レチノールまたはカロテンは腸管上皮細胞から肝臓に輸送され、LRATによってレチニルエステルに加工されて貯蔵されます。[14]ほとんどの合成レチノイドは経口摂取すると吸収されますが、局所レチノイドは皮膚バリアが損なわれない限り皮膚バリアを透過できません。[10]
すべてのクラスのレチノイドは多くのタンパク質に結合します。レチノールやレチニルエステルなどの天然レチノイドはRBP4、カイロミクロン、VLDLなどのキャリアタンパク質に結合しますが、合成レチノイドはこれらのタンパク質やその他のタンパク質に結合する可能性があります。 [15]第一世代のレチノイドは、通常Cyp26ファミリーのシトクロムp450酵素によって急速に代謝されます。[16]後世代のレチノイドはCyp26代謝に抵抗性があり、体内に長く留まります。
用途
局所用レチノイドで治療できる一般的な皮膚疾患には、ニキビや乾癬[17] 。[ 18] 光老化[ 19]、皮膚のしわ[20]などがある。さらに、レチノイドは円板状狼瘡[21]や菌状息肉腫[ 22 ] などの稀な皮膚疾患の治療にも使用されている。 日本では、イソトレチノインが神経芽腫の治療に使用されていることがあるが[23]、実証された効果に一貫性がないため、他の国では承認されていない。[24]経口レチノイドは、レチノイド受容体と相互作用するとかなりの毒性を示すため、急性前骨髄球性白血病、皮膚T細胞リンパ腫、異所性骨化などの重篤な疾患にのみ承認されている。[25]
毒性
レチノイドの毒性作用は、どのレチノイドを摂取するかによって、急性または長期の摂取の両方で発生します。具体的な毒性は、作用機序と曝露に関連しています。レチノールによる慢性または急性中毒の医学的徴候はビタミンA過剰症で、これには長骨の痛みを伴う圧痛のある腫れの存在が含まれます。食欲不振、皮膚病変、脱毛、肝脾腫、乳頭浮腫、出血、全身倦怠感、偽脳腫瘍、および死亡が発生することもあります。[26] 13-シスレチノイン酸とその誘導体（アダパレンなど）を除いて、他のレチノイドでも同様の影響が発生します。
レチノイドは、血中トリグリセリドの急激な上昇を引き起こし、高トリグリセリド血症およびコレステロールの上昇を引き起こし、高コレステロール血症につながる。[27]レチノイドはさらに、糖尿病やうっ血性心不全などの多くの代謝性疾患を悪化させることがわかっている。大規模なランダム化比較臨床試験では、ビタミンA、レチノール、その他のレチノイドが死亡率と癌発生率を上昇させることが決定的に示されている。[28] [29]他のレチノイドに共通する有害な影響に加えて、ベキサロテンは重度の甲状腺機能低下症を引き起こす。[30]
医薬品安全性リスク評価委員会（PRAC）は、そのレビューに基づき、妊娠中に経口レチノイドを摂取すると、中枢神経系、頭蓋顔面、心血管系、その他の障害を引き起こす可能性があるため、胎児に有害な影響を与える可能性があることを確認しました。[31] [32]アシトレチン、アリトレチノイン、イソトレチノインの使用は、妊娠を防ぐ措置を講じない限り、出産可能年齢の女性には禁止されるべきです。[33]局所レチノイドの使用も、妊娠中および妊娠を計画している女性には避けるべきです。
ストレッチマークの予防や治療を謳うローションの多くにはレチノールが含まれていますが、これは妊婦にとって安全な成分ではありません。[34] [35]米国皮膚科学会（AAD）は、妊娠中の女性はストレッチマーク予防用のローションやオイルを試す前に医療従事者に相談することを推奨しています。[36]
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のレチノイド