セントロメア

セントロメアは細胞分裂中に一対の姉妹染色分体を連結します。染色体のこの狭窄領域は姉妹染色分体を連結し、染色分体に短腕 (p) と長腕 (q) を形成します。有糸分裂中、紡錘糸はキネトコアを介してセントロメアに付着します。

セントロメアの物理的役割は、キネトコア（染色体分離の実際のイベントを担う非常に複雑な多タンパク質構造）の組み立て場所として機能することです。つまり、すべての染色体が紡錘体に正しく付着したときに微小管に結合し、細胞周期機構に信号を送り、細胞分裂が安全に完了し、細胞が後期に入るようにします。

大まかに言えば、セントロメアには 2 つの種類があります。「ポイント セントロメア」は、特定のDNA配列を高効率で認識する特定のタンパク質に結合します。ポイント セントロメア DNA 配列を持つ DNA 片は、適切な種に存在する場合、通常セントロメアを形成します。最もよく特徴付けられているポイント セントロメアは、出芽酵母であるサッカロミセス セレビシエのものです。「領域セントロメア」は、ほとんどのセントロメアを表すために作られた用語で、通常は好ましい DNA 配列の領域に形成されますが、他の DNA 配列にも形成されることがあります。領域セントロメアの形成のシグナルは、エピジェネティックであると思われます。分裂酵母Schizosaccharomyces pombeから人間に至るまで、ほとんどの生物は領域セントロメアを持っています。

有糸分裂染色体構造に関して、セントロメアは、2 つの同一の姉妹染色分体が最も密接に接触する染色体の狭窄領域 (多くの場合、一次狭窄と呼ばれる) を表します。細胞が有糸分裂に入ると、姉妹染色分体 (クロマチンの形でDNA 複製から生じる各染色体 DNA 分子の 2 つのコピー) は、コヒーシン複合体の作用によって長さに沿って連結されます。現在では、この複合体は前期に染色体腕からほとんど放出されるため、染色体が有糸分裂紡錘体の中央面 (中期板とも呼ばれる) に並ぶ頃には、染色体が互いに連結される最後の場所はセントロメア内および周囲のクロマチン内であると考えられています。

ヒトでは、セントロメアの位置が染色体の核型を定義し、各染色体は2本の腕、p（2本のうち短い方）とq（長い方）を持つ。短い腕「p」は、フランス語で「小さい」を意味する「petit」にちなんで名付けられたと伝えられている。^[1]特定の線状染色体に対するセントロメアの位置は、染色体をメタセントリック、サブメタセントリック、アクロセントリック、テロセントリック、またはホロセントリックに分類するために使用される。^{[2] [3]}

メタセントリックとは、セントロメアが染色体の両端の中間に位置し、その結果、染色体の腕の長さがほぼ等しくなることを意味します。セントロメアがメタセントリックである場合、染色体は「X 字型」に見えます。

サブメタセントリックとは、セントロメアが中央より下に位置し、一方の染色体腕がもう一方の腕よりも短く、多くの場合 L 字型になることを意味します。

アクロセントリック染色体のセントロメアは、染色体の片方の腕がもう片方の腕よりずっと短くなるように配置されています。アクロセントリックの「アクロ」はギリシャ語で「ピーク」を意味します。ヒトゲノムには、5つの常染色体 (13、14、15、21、22) と Y 染色体を含む 6 つのアクロセントリック染色体があります。

短いアクロセントリック染色体腕には遺伝物質がほとんど含まれておらず、均衡型ロバートソン転座のように、重大な害なく転座する可能性がある。一部のタンパク質コード遺伝子に加えて、ヒトのアクロセントリック染色体腕には、リボソームRNAが転写される核小体形成領域（NOR）も含まれる。しかし、正常なヒトドナーの細胞株および組織におけるアクロセントリック染色体腕の一部には、検出可能なNORが含まれない。^[4]家畜馬ゲノムには、同種だが非家畜のモウズイカの2つのアクロセントリック染色体と相同な1つのメタセントリック染色体が含まれる。これは、均衡型ロバートソン転座が家畜馬に固定されたか、逆にモウズイカの1つのメタセントリック染色体が2つのアクロセントリック染色体に分裂したことが固定されたことを反映している可能性がある。ヒトと類人猿のゲノムの間にも同様の状況があり、類人猿の2つの末端動原体染色体はヒトの1つの中部動原体染色体に減少しています（異数性とヒト染色体2を参照）。

不均衡な転座の結果生じる多くの疾患では、他の非アクロセントリック染色体よりもアクロセントリック染色体が関与する頻度が高い。アクロセントリック染色体は通常、核小体内およびその周囲に位置する。その結果、これらの染色体は、核周辺の染色体よりも密度が低い傾向がある。一貫して、密度が低い染色体領域は、癌における染色体転座もより起こりやすい。

末端動原体染色体は染色体の一端にセントロメアを持つため、細胞学的（顕微鏡的）レベルでは片方の腕しか示さない。末端動原体染色体はヒトには存在しないが、細胞の染色体エラーによって形成される可能性がある。末端動原体染色体は、ハツカネズミなど多くの種に自然に存在し、ハツカネズミでは Y 染色体を除くすべての染色体が末端動原体である。

サブテロセントリック染色体のセントロメアは染色体の中央と末端の間に位置しますが、染色体の末端に近い位置にあります。

無動原体染色体とは、セントロメアを欠く染色体の断片です。セントロメアは細胞分裂における紡錘糸の付着点であるため、無動原体断片は細胞分裂中に娘細胞に均等に分配されません。その結果、娘細胞は無動原体断片を欠き、有害な結果が生じる可能性があります。

染色体破壊イベントにより、無動原体染色体または無動原体断片も生成される可能性があります。   

二動原体染色体は、2つのセントロメアを持つ異常な染色体であり、細胞分裂によって不安定になることがあります。これは、それぞれセントロメアを持つ2つの染色体セグメント間の転座または融合によって形成されます。いくつかの再編成により、有糸分裂時に紡錘体に付着できない二動原体染色体と無動原体断片の両方が生成されます。^{[5]二動原体染色体の形成は、}ロバートソン転座^[6]やパラセントリック反転^[7]などの遺伝的プロセスに起因すると考えられています。二動原体染色体は、有糸分裂安定性など、さまざまな運命をたどります。^[8]場合によっては、その安定性は、2つのセントロメアのうちの1つが不活性化され、機能的に単動原体染色体が細胞分裂中に娘細胞に正常に伝達できるようにすることで得られます。^[9]

例えば、ヒトの2番染色体は、類人猿とホモ・サピエンスの間の進化の過程のある時点でロバートソン転座によって生じたと考えられており、長腕の中央付近に2番目の痕跡的なセントロメアを持っています。^[10]

単動性染色体とは、染色体中にセントロメアが 1 つだけ存在し、狭い狭窄を形成する染色体です。

単動セントロメアは、植物や動物の高度に反復的なDNA上で最も一般的な構造です。^[11]

モノセントリック染色体とは異なり、ホロセントリック染色体は有糸分裂時に見ると明確な一次狭窄部がありません。代わりに、紡錘糸が染色体のほぼ全長（ギリシャ語：ホロ）に沿って付着します。ホロセントリック染色体では、CENPA（CenH3）などのセントロメアタンパク質が染色体全体に広がっています。^[12]線虫であるCaenorhabditis elegansは、ホロセントリック染色体を持つ生物のよく知られた例ですが、^[13]このタイプのセントロメアは、真核生物全体のさまざまな種、植物、動物に見られます。ホロセントロメアは、実際には、有糸分裂中に染色体に沿って線状の構造を形成する、複数の分散したセントロメアユニットで構成されています。^[14]減数分裂では、有性生殖に必要な生殖細胞や配偶体を生成するために必要な相同染色体の対合と分離を達成するために、代替的または非従来的な戦略が採用されます。

異なる種には異なるタイプのホロセントロメアが存在し、セントロメア反復DNA配列の有無やCenH3の有無によって異なります。ホロセントリック性は、さまざまな緑藻類、原生動物、無脊椎動物、さまざまな植物科で少なくとも13回独立して進化してきました。^[15]単動原体種では細胞分裂中に無動原体断片が失われるのに対し、ホロセントリック染色体の破損では、通常の紡錘繊維付着部位を持つ断片が生成されます。^[16]このため、ホロセントリック染色体を持つ生物は、核型の変異をより迅速に進化させることができ、破損部位にテロメアキャップを追加することで断片化された染色体を修復することができます。^[17]

多動原体染色体には、複数のキネトコア クラスター、つまりセントロメがある。この用語は部分的に「ホロセントリック」と重複しているが、欠陥のある単動原体染色体について議論する場合は明らかに「多動原体」が好まれる。染色体全体を覆うキネトコアから明確なクラスターへの移行を区切る明確な線がないため、実際のあいまいさもある。言い換えれば、「染色体全体がセントロメである」と「染色体にセントロメがない」の違いは曖昧で、使用法もさまざまである。「多動性」は欠陥についてより多く使用されるが、進化の起源やキネトコアの分布、詳細な構造 (タグ付けやゲノム アセンブリ解析で見られるものなど) などの他のトピックでは明確な好みはない。^{[18] [19] [20] [21]}

キネトコアタンパク質の明確に区別できるクラスターであっても、必ずしも複数の狭窄が生じるわけではありません。「メタポリセントリック」染色体は、染色体の 1 つの細長い狭窄を特徴とし、染色分体よりも明らかに短い長いセグメントを結合します。^[22]メタポリセントリック染色体は、減数分裂中に優位に立つためにモノセントリックセントロメアが追加のキネトコアタンパク質を成長させることでパリティーを乱す減数分裂駆動の一種であるセントロメア駆動の出現と抑制のステップである可能性があります。 ^[23]

顕微鏡的特徴、大きさ、セントロメアの位置、場合によっては染色体衛星の存在に基づいて、ヒト染色体は以下のグループに分類されます。^[24]

セントロメアには2つのタイプがある。^[25]領域セントロメアでは、DNA配列は機能に寄与するが、機能を定義するものではない。領域セントロメアには大量のDNAが含まれており、ヘテロクロマチンにパッケージ化されていることが多い。ほとんどの真核生物では、セントロメアのDNA配列は、個々の反復要素内の配列が類似しているが同一ではない、反復DNA（サテライトDNAなど）の大きな配列で構成される。ヒトでは、主要なセントロメア反復単位はαサテライト（またはアルフォイド）と呼ばれているが、この領域には他の多くの配列タイプが見られる。^[26]セントロメアサテライトは、階層化拡張と呼ばれるプロセスによって進化すると仮定されている。それらは種間で急速に進化し、野生マウスの分析では、サテライトのコピー数と異質性が集団の起源と亜種に関連していることが示されている。^[27]さらに、サテライト配列は近親交配の影響を受ける可能性がある。^[27]

ポイントセントロメアはより小さく、よりコンパクトです。ポイントセントロメアを持つ生物では、DNA配列はセントロメアのアイデンティティと機能を特定するために必要かつ十分です。出芽酵母では、セントロメア領域は比較的小さく（約125 bp DNA）、必須のキネトコアタンパク質の結合部位として機能する2つの高度に保存されたDNA配列が含まれています。^[26]

セントロメアDNA配列は後生動物におけるセントロメアのアイデンティティを決定する主要な因子ではないため、エピジェネティックな継承がセントロメアの特定に大きな役割を果たしていると考えられています。 ^[28]娘染色体は、配列に関係なく、親染色体と同じ場所にセントロメアを組み立てます。ヒストンH3変異体CENP-A（セントロメアタンパク質A）がセントロメアのエピジェネティックなマークであると提案されています。^[29]セントロメアがその後エピジェネティックに伝播したとしても、セントロメアを特定する何らかの独自の方法がまだあるはずであるかどうかという疑問が生じます。セントロメアが世代から世代へとエピジェネティックに継承される場合、問題は最初の後生動物の起源にまで遡ります。

一方、X染色体のセントロメアの比較により、これらの領域でエピジェネティックな変化と構造的変化が見られるようになった。さらに、最近のヒトゲノムのアセンブリでは、αSat配列の層状拡張モデルを通じて、セントロメア周辺構造とセントロメア構造がどのように進化するかの可能性のあるメカニズムが検出されました。このモデルは、異なるαSat配列の繰り返しが定期的に出現し、アクティブなベクター内で拡大し、古い配列を置き換えて、キネトコアアセンブリの場所になることを提案しています。αSatは同じベクターから発生する場合もあれば、異なるベクターから発生する場合もあります。このプロセスが時間の経過とともに繰り返されると、アクティブなセントロメアの両側にある層が縮小して劣化します。このプロセスは、この動的な進化プロセスとセントロメアの位置との関係について疑問を投げかけます。^[30]

セントロメアDNAは通常ヘテロクロマチン状態にあり、これはDNA複製後の姉妹染色分体凝集を媒介するコヒーシン複合体のリクルートメントと、後期における姉妹染色分体分離の調整に不可欠である。このクロマチンでは、通常のヒストンH3がセントロメア特異的変異体であるヒトのCENP-Aに置き換えられている。^[31] CENP-Aの存在は、セントロメア上のキネトコアの組み立てに重要であると考えられている。CENP-Cは、CENP-A関連クロマチンのこれらの領域にほぼ排他的に局在することが示されている。ヒト細胞では、ヒストンにはヘテロクロマチン修飾として知られているH4K20me 3とH3K9me3が最も豊富であることがわかっている^[32]。ショウジョウバエでは、レトロエレメントの島がセントロメアの主要構成要素である。^[33]

酵母シゾサッカロミセス・ポンベ（おそらく他の真核生物でも）では、セントロメアヘテロクロマチンの形成はRNAiと関連している。^[34]カエノラブディティス・エレガンスなどの線虫、一部の植物、およびチョウ目やカメムシ目の昆虫では、染色体は「ホロセントリック」であり、微小管付着の主要な部位や主要な狭窄がなく、「拡散」キネトコアが染色体の全長に沿って集まっている。

稀ではあるが、セントロメアの再配置の結果として、染色体の新しい部位にネオセントロメアが形成されることがある。この現象はヒトの臨床研究で最もよく知られており、現在20の異なる染色体上に90を超えるヒトネオセントロメアが特定されている。 ^{[35] [36]}ネオセントロメアの形成は、以前のセントロメアの不活性化と結びついている必要がある。なぜなら、2つの機能的なセントロメアを持つ染色体（二動原体染色体）は、有糸分裂中に染色体の切断を引き起こすからである。まれに、ヒトネオセントロメアが断片化した染色体上に自発的に形成されることが観察されている。これらの新しい位置のいくつかは、もともとユークロマチンであり、アルファサテライトDNAがまったくない。ネオセントロメアには、通常のセントロメアに見られる反復構造がないため、セントロメア形成は主にエピジェネティックに制御されていると考えられる。^{[37] [38]}時間の経過とともに、ネオセントロメアは反復要素を蓄積し、進化的に新しいセントロメアとして知られるものに成熟する可能性があります。霊長類の染色体では、セントロメアの位置が同じ染色体のヒトのセントロメアと異なり、進化的に新しいセントロメアであると考えられるよく知られた例がいくつかあります。^{[37]セントロメアの再配置と進化的に新しいセントロメアの形成は、}種分化のメカニズムであると示唆されています。^[39]

セントロメアタンパク質は、抗セントロメア抗体などの一部の抗核抗体の自己抗原標的でもあります。

セントロメアの誤調節は染色体の誤った分離に寄与することが知られており、これは癌や流産と深く関連している。特に、多くのセントロメア遺伝子の過剰発現は癌の悪性表現型と関連している。これらのセントロメア遺伝子の過剰発現は癌におけるゲノム不安定性を高める可能性がある。ゲノム不安定性の上昇は一方では悪性表現型と関連しているが、他方では腫瘍細胞を特定の化学療法や放射線療法などの特定の補助療法に対してより脆弱にする。^[40]セントロメア反復DNAの不安定性は最近癌と老化において示された。^[41]

細胞周期のG1期にセントロメアでDNA切断が起こると、姉妹染色分体が存在しなくても細胞は相同組換え修復機構を損傷部位にリクルートすることができる。^[42]相同組換え修復は、不正確な変異DNA修復経路の活性化を防ぎ、セントロメアの完全性を維持するために、細胞周期全体を通してセントロメア切断で起こり得ると思われる。^[42]

セントロメア（/ ˈ s ɛ n t r ə ˌ m ɪər / ^{[43] [44]}）という単語は、 centro-と-mereの組み合わせ形を使用して「中央部分」を生み出し、染色体の中心にあるセントロメアの位置を表します。

• テロメア
• 染色分体
• 二倍体
• モノポリン

• 「イネのセントロメア、静かな遺伝子領域と思われていたものが驚くべき結果に」。ScienceDaily (プレスリリース)。2004 年 1 月 13 日。

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