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| ERVW-1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | ERVW-1、ENV、ENVW、ERVWE1、HERV-7q、HERV-W-ENV、HERV7Q、HERVW、HERVWENV、内因性レトロウイルスグループ W メンバー 1、内因性レトロウイルスグループ W メンバー 1、エンベロープ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604659;ホモロジーン: 137309;ジーンカード：ERVW-1; OMA :ERVW-1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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シンシチン-1はエンベリンとも呼ばれ、ヒトや他の霊長類に見られるタンパク質で、 ERVW-1 遺伝子（内因性レトロウイルスグループWエンベロープメンバー1）によってコード化されています。シンシチン-1は細胞間融合タンパク質であり、その機能は胎盤の発達において最もよく特徴付けられています。[3] [4]胎盤は、胎児の子宮への付着と栄養供給の確立を助けます。
このタンパク質をコードする遺伝子は、霊長類の生殖細胞系列に組み込まれた古代のレトロウイルス感染の名残である内因性レトロウイルス要素です。シンシチン-1（ヒト、類人猿、旧世界ザルに見られるが新世界ザルには見られない）の場合、この組み込みは2500万年以上前に起こったと考えられます。[5]シンシチン-1は、カタリニ霊長類で発現する2つの既知のシンシチンタンパク質のうちの1つ（もう1つはシンシチン-2）であり、進化の過程でさまざまな哺乳類種に複数回組み込まれた多くのウイルスゲノムの1つです。[6]
ERVW-1はERVWE1内に位置し、[7] [8] 7番染色体の7q21.2座位に長い末端反復配列（LTR）に囲まれた 全長プロウイルスであり、プロウイルス内のERVW1 gag（グループ抗原）とpol（ポリメラーゼ）が先行しており、どちらもナンセンス変異を含み非コードとなっている。[9] [10]
シンシチン-1 は免疫原として、多くの神経疾患、特に多発性硬化症にも関与していることが示唆されています。
胎盤の発達
シンシチン 1 を介した栄養芽層の融合は、正常な胎盤の発達に不可欠です。初期の胎盤関門は、細胞栄養芽層と合胞体栄養芽層という 2 つの胎盤特有の細胞層で構成されています。細胞栄養芽層は継続的に分裂する非分化細胞であり、合胞体栄養芽層は 1 つの完全に分化した非分裂の融合細胞合胞体です。細胞栄養芽層と合胞体栄養芽層の表面でのシンシチン 1 の発現が融合を媒介します。合胞体栄養芽層は、発達中の胎児と母体血液供給とのインターフェイスであり、下にある基底膜および胎児内皮とともに胎盤関門を形成します。胎盤関門は栄養素と老廃物の交換を可能にする一方で、母体の免疫細胞やその他の細胞、粒子、分子が胎児の血液循環に入るのをブロックします。細胞栄養芽細胞は合胞体栄養芽細胞との融合により老化を余儀なくされる。[11]そのため、細胞栄養芽細胞の増殖は合胞体栄養芽細胞層の成長と維持に必要である。細胞栄養芽細胞におけるシンシチン-1の発現はG1/S期移行と増殖を促進し、それによって細胞栄養芽細胞プールの継続的な補充を確実にする。[12]シンシチンという名前は、多核合胞体栄養芽細胞原形質であるシンシチウム の形成に関与していることに由来する。胎盤で発現する別のERVファミリーの内因性レトロウイルスエンベロープタンパク質がもう1つある。それは（HERV-FRDの）シンシチン-2である。
受容体
シンシチン-1受容体はNa依存性アミノ酸トランスポーター2（ASCT2またはSLC1A5）である。[13] [14]この受容体は、シンシチン-1をレトロウイルス哺乳類D型受容体（RDR）干渉グループと呼ばれる大きなウイルス干渉グループに位置付けている。[15]シンシチン-1は、RDR干渉グループのメンバーである脾臓壊死ウイルスによるウイルス感染をin vitroで妨害することが示されている。 [16]シンシチン-1はASCT1またはSLC1A4も認識できるが、この受容体はRDR干渉グループの受容体ではない。 シンシチン-1およびASCT2の変異研究により、潜在的な受容体結合ドメインと決定因子への洞察が得られている。 推定受容体結合ドメインは、シンシチン-1の残基117-144で同定された。[17]この領域のアミノ酸配列は、RDR干渉グループのメンバー間でよく保存されている。モチーフSDGGGX 2 DX 2 Rは、この保存領域内のすべてのRDR干渉グループメンバーに存在し、結合において重要な役割を果たしている可能性がある。シンシチン-1と脾臓壊死ウイルスの予備的証拠は、このモチーフにASCT2結合決定因子が含まれていることを示している。[17] [18] [19]
ASCT1 および ASCT2 の最大の細胞外ドメインである細胞外ループ 2 (ECL2) の C 末端には、ヒト、マウス、およびハムスターの受容体間で 21 残基の超可変領域が含まれています。この領域は、ほとんどの RDR 干渉グループ メンバーによる受容体結合に特異性を付与することが示されています。[20]ヒトとげっ歯類の受容体間のグリコシル化パターンとアミノ酸配列の違いは、RDR 干渉グループ メンバーによる感染感受性の決定要因です。マウス ASCT1 発現細胞は、シンシチン 1 と別の内因性レトロウイルス env タンパク質 (ヒヒ内因性レトロウイルスのもの) にのみ感受性があり、ヒト ASCT1 はシンシチン 1 にのみ結合することが示されています。[20] ASCT と RDR の結合決定因子を解明するには、さらなる研究が必要です。
構造
シンシチン-1は、クラスIレトロウイルス糖タンパク質（マウス白血病ウイルスgp、HIV gp120、gp41など）と多くの構造要素を共有しています。これは、フーリン切断部位で分離された表面サブユニット（SU）と膜貫通サブユニット（TM）で構成されています。[8] 2つのサブユニットはヘテロ二量体を形成し、2つの保存されたシステインに富むモチーフ（SUのCXXCとTMのCX 6 CC）間のジスルフィド結合によって結合している可能性があります。 [8]このヘテロ二量体は、細胞表面でホモ三量体を形成する可能性があります。シンシチン-1 TMには、融合ペプチドと、クラスIレトロウイルス糖タンパク質に共通する鎖反転領域で分離された2つのヘプタドリピートが含まれています。シンシチン-1は、1回膜貫通型タンパク質で、比較的長い細胞質テールを持っています。しかし、細胞質末端をわずか14残基に切断すると融合活性が増加することが示されており、C末端が融合活性の調節に関与している可能性が高いことを示している。[21]
臨床的意義
妊娠中毒症
妊娠中毒症やIUGRに特徴的な低酸素状態は、栄養膜細胞におけるシンシチン-1の異常な発現と関連しており[22]、妊娠中毒症の胎盤組織ではシンシチン-1の発現レベルが低下しています[23] 。異常なシンシチン-1の発現は、胎盤の病理において重要な役割を果たしていると考えられます。
神経病理
ERVW-1はHERV-Wファミリー内の単一遺伝子座であり、完全に機能するenvタンパク質をコードする。神経組織におけるERVW-1遺伝子座のmRNAおよびタンパク質発現は、神経変性および多発性硬化症の発症に関与している。多発性硬化症レトロウイルス様粒子（MSRV）エンベロープタンパク質は、ERVW-1がコードするシンシチン-1と高い配列類似性を共有しており、MS病因の重要な因子として長い間研究されてきた。[24] MSRV envの遺伝子座は決定されていない。
予備的な証拠は、ニューロンとグリア細胞におけるERVW-1の異常な発現と、HERV-W LTRを介した異常な細胞タンパク質発現が双極性障害と統合失調症の発症に関与していることを示唆している。[17] [25]
参考文献
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外部リンク
- 遺伝学と腫瘍学のアトラスにおける ERVW-1