選択的スプライシングにより、3種類のタンパク質アイソフォーム が生成される。タンパク質 Aはすべてのエクソンを含み、タンパク質 BとCはエクソンスキッピング によって生成される。 代替スプライシング 、代替RNAスプライシング 、または差分スプライシング は、遺伝子発現中の代替スプライシング プロセスであり、単一の遺伝子から異なるスプライスバリアントが生成されることを可能にします。たとえば、遺伝子のいくつかのエクソンは 、その遺伝子の最終的なRNA 産物に含まれるか除外される可能性があります。[ 1 ] アミノ酸 配列と生物学的機能に違いがある可能性があります（図を参照）。
生物学的に重要な代替スプライシングは真核生物 では正常な現象として起こり、ゲノムによってコードできるタンパク質の数を増やします。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
発見 代替スプライシングは1977年に初めて観察された。[ 5 ] [ 6 ] ウイルスは、ウイルス DNA複製 前に感染サイクルの初期に5つの一次転写産物 を生成し、DNA複製開始後にさらに1つ生成する。初期の一次転写産物は、DNA複製開始後も生成され続ける。感染後期に生成される追加の一次転写産物は大きく、32kbのアデノウイルスゲノムの5/6に由来する。これは、感染細胞内に存在する個々のアデノウイルスmRNAよりもはるかに大きい。研究者らは、アデノウイルス2型が後期に生成する一次RNA転写産物がさまざまな方法でスプライシングされ、異なるウイルス蛋白質をコードするmRNAが生成されることを発見した。さらに、一次転写産物には複数のポリアデニル化 部位が含まれており、処理されたmRNAの3'末端が異なる。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
1981年、正常な内因性遺伝子の 転写産物 における選択的スプライシングの最初の例が特徴づけられた。[ 7 ] 甲状腺 ホルモンであるカルシトニンを コードする遺伝子は、哺乳類細胞で選択的スプライシングを受けることがわかった。この遺伝子の一次転写産物は6つのエクソンを含み、カルシトニン mRNAはエクソン1～4を含み、エクソン4のポリアデニル化部位の後で終結する。エクソン4をスキップしてこのpre-mRNAから別のmRNAが生成され、エクソン1～3、5、および6が含まれる。これはCGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド ）として知られるタンパク質をコードする。[ 10 ] [ 11 ] [ 7 ] [ 12 ]
それ以来、生物学的に重要な代替スプライシングの他の多くの例が真核生物で発見されている。[ 1 ] D. melanogaster の Dscam と呼ばれる遺伝子で、潜在的に 38,016 のスプライスバリアントを持つ可能性がある。[ 13 ]
2021年に、 代替スプライシングが最初に確認されたアデノウイルスであるアデノウイルス2型のゲノムが、これまで考えられていたよりもはるかに多様なスプライスバリアントを生成できることが発見されました。[ 14 ] 2型のトランスクリプトームを更新し、複雑なパターンによる代替スプライシングによってウイルスが生成する904のスプライスバリアントの存在を記録することができました。これらのスプライスバリアントのうち、機能的であることが示されたものはごくわずかであり、著者らは論文の中でその点を指摘しています。
「未解決の疑問は、これらの新しいRNA群がどのような役割を果たしているのか、あるいは過負荷のスプライシング機構によって生成された偽分子なのかということである。」[ 14 ]
モード RNAスプライシングにおける基本的なタイプの従来型の分類。エクソンは青と黄色のブロックで、イントロンはそれらの間の線で表されている。 ヒトとショウジョウバエでは、選択的スプライシング事象の種類の相対頻度が異なる。[ 15 ] 一般的に、5つの基本的な代替スプライシングモードが認識されている。[ 1 ] [ 2 ] [ 16 ] [ 15 ]
エクソンスキッピング またはカセットエクソン ：この場合、エクソンは一次 転写産物 からスプライシングされるか、保持される可能性があります。これは哺乳類のpre-mRNA で最も一般的なモードです。[ 15 ] 相互排他的エクソン ：スプライシング後、2つのエクソンのうち1つだけがmRNA中に保持され、両方は保持されない。代替ドナー部位：代替の5'スプライス接合部（ドナー部位）が使用され、 上流 エクソンの3'境界が変更されます。代替アクセプター部位 ：代替の3'スプライス接合部（アクセプター部位）が使用され、下流のエキソンの5'境界が変更されます。イントロン保持 ：配列はイントロンとしてスプライシングされるか、単に保持されることがあります。保持された配列はイントロン に挟まれていないため、これはエクソンスキッピングとは区別されます。保持されたイントロンがコード領域にある場合、イントロンは隣接するエクソンとインフレームでアミノ酸をコードしなければならず、そうでない場合は終止コドンまたはリーディングフレーム のずれによりタンパク質が機能しなくなります。これは哺乳類では最もまれなモードですが、植物では最も一般的です。[ 15 ] [ 17 ] これらの主要な選択的スプライシング様式に加えて、同じ遺伝子から異なるmRNAが生成される主なメカニズムが他に2つあります。それは、複数のプロモーター と複数のポリアデニル化部位です。複数のプロモーターの使用は、選択的スプライシングではなく、 転写調節 メカニズムとして適切に説明されます。異なる点から転写を開始することにより、5'末端のエクソンが異なる転写産物が生成されます。もう一方の端では、複数のポリアデニル化部位が転写産物の3'末端に異なる点を提供します。これらのメカニズムは両方とも選択的スプライシングと組み合わせて見られ、1つの遺伝子から生成されるmRNAにさらなる多様性をもたらします。[ 1 ] [ 16 ]
マウスヒアルロニダーゼ 遺伝子における3つのスプライシング構造の模式的な切断図。転写の方向性は5'から3'で、左から右に示されています。エクソンとイントロンは縮尺どおりに描かれていません。 これらのモードは基本的なスプライシング機構を説明していますが、複雑なスプライシングイベントを説明するには不十分な場合があります。たとえば、右の図はマウスヒアルロニダーゼ 3遺伝子の3つのスプライスフォームを示しています。1行目（緑色）のエクソン構造と2行目（黄色）のエクソン構造を比較するとイントロン保持が示され、2番目と3番目のスプライスフォーム（黄色と青色）を比較するとエクソンスキッピングが示されています。すべての可能なスプライシングパターンを一意に指定するためのモデル命名法が最近提案されました。[ 15 ]
メカニズム
調節要素とタンパク質 スプライシング抑制 スプライシングは、pre-mRNA 上のトランス作用 タンパク質 (リプレッサーとアクチベーター) と対応するシス作用調節部位 (サイレンサーとエンハンサー) によって制御されます。しかし、選択的スプライシングの複雑さの一部として、 スプライシング因子 の効果は位置依存的であることが多いことが指摘されています。つまり、イントロンのエンハンサー要素に結合したときにスプライシング活性化因子として機能するスプライシング因子は、エクソンのコンテキストでそのスプライシング要素に結合したときにはリプレッサーとして機能する可能性があり、その逆もまた同様です。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]
プレmRNAには2つの主要なシス作用RNA配列要素が存在し、それらに対応するトランス作用RNA結合タンパク質 が存在する。スプライシングサイレンサー は、スプライシングリプレッサータンパク質が結合する部位であり、近くの部位がスプライス接合部として使用される確率を低下させる。これらはイントロン自体（イントロン性スプライシングサイレンサー、ISS）または隣接するエクソン（エクソン性スプライシングサイレンサー 、ESS）に存在する。配列だけでなく、それらに結合するタンパク質の種類も異なる。スプライシングリプレッサーの大部分は、 hnRNPA1やポリピリミジントラクト結合タンパク質 （PTB）などのヘテロ核リボ核タンパク質（hnRNP）である。 [ 16 ] [ 23 ] エンハンサー は、スプライシングアクチベータータンパク質が結合する部位であり、近くの部位がスプライス接合部として使用される確率を上昇させる。これらはイントロン（イントロン性スプライシングエンハンサー、ISE）またはエクソン（エクソン性スプライシングエンハンサー 、ESE）にも存在する可能性がある。ISEおよびESEに結合する活性化タンパク質のほとんどは、SRタンパク質 ファミリーのメンバーである。このようなタンパク質は、RNA認識モチーフとアルギニン およびセリンに富む（RS）ドメインを含む。[ 16 ] [ 23 ]
スプライシング活性化 一般的に、スプライシングの決定因子は、コンテキストに応じて相互依存的に機能するため、スプライシングの調節方法を制御する規則はスプライシングコードを形成します。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
例
エクソンスキッピング：ショウジョウバエ dsx dsx プレmRNAの選択的スプライシングショウジョウバエの dsx ポリアデニル化 シグナルによってその箇所でmRNAが切断される。結果として生じるmRNAは、メスの発生に必要な転写調節タンパク質である。[ 27 ]
これはエクソンスキッピングの一例です。エクソン4の上流にあるイントロンには、コンセンサス配列 とよく一致しないポリピリミジン配列 があり、スプライシング活性化因子の助けがなければU2AFタンパク質はそこにうまく結合しません。したがって、この3'スプライスアクセプター部位は男性では使用されません。しかし、女性はスプライシング活性化因子Transformer（Tra）を産生します（下記参照）。SRタンパク質Tra2は両性で産生され、エクソン4のESEに結合します。Traが存在する場合、Tra2に結合し、別のSRタンパク質とともに複合体を形成し、弱いポリピリミジン配列へのU2AFタンパク質の結合を助けます。U2は関連する分岐点にリクルートされ、これによりエクソン4がmRNAに取り込まれます。[ 27 ] [ 28 ]
ショウジョウバエ Transformer 遺伝子産物の選択的スプライシングショウジョウバエの Transformer 終止コドン を含む、より長いエクソン2が含まれる。結果として得られるmRNAは、不活性な切断型タンパク質産物をコードする。雌は、主要な性決定タンパク質であるSex lethal （Sxl）を産生する。Sxlタンパク質は、上流アクセプター部位付近のTra転写産物のRNA中のISSに結合するスプライシング抑制因子であり、U2AF タンパク質がポリピリミジン領域に結合するのを阻害する。これにより、この接合部の使用が阻止され、スプライソソームの結合が下流アクセプター部位にシフトする。この時点でのスプライシングは終止コドンを迂回し、終止コドンはイントロンの一部として切除される。結果として得られるmRNAは活性型Traタンパク質をコードしており、このタンパク質自体は他の性関連遺伝子の選択的スプライシングの調節因子である（上記のdsxを 参照）。[ 1 ]
エクソン定義：Fas受容体 Fas受容体前駆体mRNAの選択的スプライシング Fas受容体 タンパク質の複数のアイソフォームは、選択的スプライシングによって生成される。ヒトで通常存在する2つのアイソフォームは、エクソンスキッピング機構によって生成される。エクソン6を含むmRNAは、アポトーシス 、すなわちプログラム細胞死を促進する膜結合型のFas受容体をコードする。日光に慢性的に曝露された皮膚細胞におけるFas受容体の発現増加と、皮膚がん細胞における発現の欠如は、この機構がヒトにおける前がん細胞の除去に重要である可能性を示唆している。[ 29 ] TIA-1 およびポリピリミジントラクト結合タンパク質（PTB）に依存する。
プレmRNAのエクソン6の下流にあるイントロン内の5'ドナー部位は、 コンセンサス配列との一致度が低く、通常はU1 snRNPによって結合されない。U1が結合しない場合、エクソンはスキップされる（付随図の「a」を参照）。 TIA-1タンパク質がイントロンのスプライシングエンハンサー部位に結合すると、U1 snRNPの結合が安定化する。[ 16 ] [ 30 ] エクソン6には、PTBが結合できるピリミジンリッチなエクソンスプライシングサイレンサーであるure6 が含まれています。PTBが結合すると、5'ドナー複合体がU2AFのアクセプター部位への結合に及ぼす影響が阻害され、エクソンスキッピングが起こります（cを参照）。 このメカニズムは、スプライシングにおけるエクソン定義の一例です。スプライソソームがイントロン上に組み立てられ、snRNPサブユニットがRNAを折り畳んでイントロンの5'末端と3'末端が結合します。しかし、最近研究されたこの例のように、エクソンの両端の間にも相互作用があることが示されています。この特定のケースでは、これらのエクソン定義の相互作用は、両側のイントロン上にスプライソソームが組み立てられる前にコアスプライシング因子が結合できるようにするために必要です。[ 30 ]
リプレッサー・アクチベーター競合：HIV-1 tat エクソン2 HIV-1 tatエクソン 2の選択的スプライシング ヒトにエイズを 引き起こすレトロウイルスである HIVは 、単一の一次RNA転写産物を生成し、それが複数の方法で選択的にスプライシングされて40種類以上の異なるmRNAを生成します。[ 31 ] [ 32 ] tat 遺伝子が含まれており、そのエクソン2はスキップまたは含まれるカセットエクソンです。RNAへのtatエクソン2の包含は、スプライシング抑制因子hnRNP A1とSRタンパク質SC35の競合によって制御されます。エクソン2内には、エクソンスプライシングサイレンサー配列（ESS）とエクソンスプライシングエンハンサー配列（ESE）が重複しています。 A1リプレッサータンパク質がESSに結合すると、複数のA1分子の協調的結合 が開始され、エクソン2の上流の5'ドナー部位にまで広がり、コアスプライシング因子U2AF35のポリピリミジントラクトへの結合が阻害されます。SC35がESEに結合すると、A1の結合が阻害され、5'ドナー部位がスプライソソームの組み立てに適した状態になります。活性化因子とリプレッサーの競合により、両方のmRNAタイプ（エクソン2ありとなし）が生成されます。[ 31 ]
病気 RNA処理機構の変化は複数の転写産物のスプライシング異常を引き起こす可能性がある一方、スプライス部位またはシス作用性スプライシング調節部位の単一ヌクレオチド変異は単一遺伝子のスプライシングの違い、ひいては変異遺伝子の転写産物から生成されるmRNAの違いを引き起こす可能性がある。2005年の確率解析を含む研究では、ヒトの疾患を引き起こす変異 の60%以上がコーディング配列に直接影響を与えるのではなく、スプライシングに影響を与えることが示された。[ 42 ] [ 20 ] [ 43 ]
異常にスプライシングされたmRNAは、がん細胞の大部分にも見られます。[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] RNA-Seq とプロテオミクス 解析を組み合わせることで、重要ながん経路における主要タンパク質のスプライスアイソフォームの顕著な発現差が明らかになりました。[ 47 ] トランスクリプトーム不安定性 と呼ばれています。[ 48 ] [ 49 ] DNMT3A 血液悪性腫瘍の 一因となることが実証されており、DNMT3A [ 50 ]
実際、癌細胞では正常細胞に比べて代替スプライシングが減少しており、スプライシングの種類も異なっています。例えば、癌細胞は正常細胞よりもイントロン保持のレベルが高く、エクソンスキッピングのレベルは低くなっています。[ 51 ] [ 46 ] 酸化 の変化に起因するものもあるかもしれません。 [ 33 ] [ 52 ] [ 53 ] しかし、スプライシングミスを起こした転写産物の有害な影響は、通常、ナンセンス媒介mRNA分解 （NMD）と呼ばれる細胞の転写後品質管理機構によって保護され、除去されると考えられている。[ 54 ]
がんに関連する特定のスプライシングバリアントの一例として、ヒトDNMT 遺伝子の1つが挙げられます。3つのDNMT遺伝子は、 DNAにメチル 基を付加する酵素をコードしており、この修飾はしばしば調節効果をもたらします。異常にスプライシングされたDNMT3B mRNAのいくつかは、腫瘍やがん細胞株で見られます。2つの独立した研究では、これらの異常にスプライシングされたmRNAのうち2つを哺乳類細胞で発現させると、これらの細胞のDNAメチル化パターンに変化が生じました。異常なmRNAの1つを持つ細胞は、対照細胞の2倍の速さで増殖し、この産物が腫瘍発生に直接寄与していることが示されました。[ 33 ]
もう1つの例は、Ron （MST1R プロトオンコジーン です。癌細胞の重要な特性は、移動して正常組織に浸潤する能力です。Ronの異常スプライシング転写産物の産生は、乳癌細胞におけるSF2/ASFレベルの上昇と関連していることがわかっています。このmRNAによってコードされるRonタンパク質の異常アイソフォームは 、細胞運動性 を引き起こします。[ 52 ]
側坐核 の特定のニューロン集団におけるFOSB 遺伝子の切断型スプライスバリアントΔFosB の過剰発現は、薬物および自然報酬への 依存 の誘発および維持に関与する原因メカニズムとして特定されている。[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]
最近の刺激的な研究は、クロマチン構造とヒストン修飾が選択的スプライシング制御において重要な機能を持つことを示唆している。これらの知見は、エピジェネティック制御がゲノムのどの部分が発現するかだけでなく、どのようにスプライシングされるかも決定することを示唆している。[ 59 ]
トランスクリプトーム全体にわたる代替スプライシングの解析は、通常、ハイスループットRNAシーケンスによって行われます。最も一般的なのは、Illumina機器などのショートリードシーケンスです。しかし、NanoporeやPacBio機器などのロングリードシーケンスの方が、より多くの情報が得られます。トランスクリプトーム全体にわたる解析は、例えば、がんコホートにおける逸脱した代替スプライシングの量を測定するために使用できます。[ 60 ]
ディープシーケンシング技術は、未処理および処理済みmRNAの両方のゲノムワイド解析に使用されており、代替スプライシングに関する知見を提供しています。たとえば、ディープシーケンシングの使用による結果は、ヒトでは、マルチエクソン遺伝子からの転写産物の約95%が代替スプライシングを受け、多数のpre-mRNA転写産物が組織特異的な方法でスプライシングされることを示しています。[ 2 ] 機能ゲノミクスと マルチインスタンス学習 に基づく計算アプローチも開発され、RNA-seqデータを統合して代替スプライシングされたアイソフォームの機能を予測しています。[ 36 ] ラリアットの 生体内 検出、分岐部位配列の決定、およびヒトpre-mRNA転写産物の分岐点の大規模マッピングにも役立っています。[ 61 ]
歴史的には、 EST 配列を比較することで代替スプライシング転写産物が発見されてきましたが、これには非常に多くのESTのシーケンスが必要です。ほとんどのESTライブラリはごく限られた数の組織から得られているため、いずれにしても組織特異的なスプライスバリアントは見逃される可能性が高いです。しかし、DNAマイクロアレイ ベースの解析、RNA結合アッセイ、ディープシーケンス などのスプライシングを調査するためのハイスループットアプローチが開発されています。これらの方法は、タンパク質結合に影響を与えるスプライシング要素内またはその周辺の多型または変異をスクリーニングするために使用できます。in vivo レポーター遺伝子 アッセイを含むスプライシングアッセイと組み合わせると、多型または変異がpre-mRNA転写産物のスプライシングに及ぼす機能的影響を分析できます。[ 20 ] [ 23 ] [ 62 ]
マイクロアレイ解析では、個々のエクソン を表すDNA断片のアレイ（例： Affymetrix エクソンマイクロアレイ）またはエクソン/エクソン境界を表すDNA断片のアレイ（例： ExonHit またはJivan のアレイ）が使用されています。次に、アレイは、目的の組織由来の標識cDNA でプローブされます。プローブcDNAは、由来組織のmRNAに含まれるエクソンのDNA、または2つのエクソンが結合した境界のDNAに結合します。これにより、特定の選択的スプライシングmRNAの存在が明らかになります。[ 63 ]
CLIP（クロスリンク および免疫沈降 ）は、スプライシング中に組織内のタンパク質をRNA分子に結合させるためにUV照射を使用します。次に、特定の抗体を使用して、目的のトランス作用型スプライシング制御タンパク質を沈降させます。そのタンパク質に結合したRNAを単離してクローニングすると、そのタンパク質の標的配列が明らかになります。[ 64 ] [ 65 ]この方法は、「Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment (SELEX)」法 [ 66 ] [ 67 ] [ 22 ]
レポーターアッセイを用いることで、特定の選択的スプライシングイベントに関与するスプライシングタンパク質を、発生するスプライシング反応に応じて2種類の蛍光タンパク質のいずれかを発現するレポーター遺伝子を構築することによって見つけることが可能になる。この方法は、スプライシングに影響を与える変異体を単離し、それによってこれらの変異体で不活性化される新規スプライシング制御タンパク質を同定するために使用されてきた。[ 64 ]
タンパク質構造予測 の最近の進歩により、ゲノム注釈や代替スプライシング解析のための新しいツールの開発が促進されています。例えば、タンパク質構造予測をガイドとするプラットフォームであるisoform.ioは、さまざまなヒト組織にわたる多数のRNAシーケンス実験から収集された、数十万のヒトタンパク質コード遺伝子のアイソフォームを評価しました。この包括的な解析により、最新のヒト遺伝子データベースの標準的なアイソフォームと比較して、より確実に予測された構造と潜在的に優れた機能を持つ多数のアイソフォームが特定されました。構造予測を発現および進化の証拠と統合することにより、このアプローチは、ヒトゲノムの注釈を改良するためのツールとしてのタンパク質構造予測の可能性を示しました。[ 68 ]
データベース 代替スプライシングデータベースのコレクションがあります。[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]
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ΔFosB は、薬物への反復曝露後の依存症の分子および行動経路に関与する必須の転写因子です。複数の 脳 領域における ΔFosB の形成、および AP-1 複合体の形成につながる分子経路はよく理解されています。 ΔFosBの機能的目的が確立されたことにより、GluR2 (87,88)、Cdk5 (93)、NFkB (100)などのエフェクターが関与する分子カスケードの重要な側面についてさらに解明することが可能になった。さらに、特定されたこれらの分子変化の多くは、慢性的な薬物曝露後に観察される構造的、生理学的、行動的変化に直接結びついている (60,95,97,102)。エピジェネティクス研究により、ΔFosBの分子的役割を調査する研究の新たなフロンティアが開かれ、最近の進歩により、ΔFosBがDNAとヒストンに作用し、まさに 分子スイッチ として機能することが明らかになった(34)。依存症におけるΔFosBの理解が深まった結果、現在の薬剤の依存性の可能性を評価することが可能になり (119)、治療介入の有効性を評価するためのバイオマーカーとしても使用できる (121,122,124)。これらの提案された介入策の中には、限界があるもの（125）や、まだ開発初期段階にあるもの（75）もある。しかし、これらの予備的な研究結果が、依存症治療において切実に必要とされている革新的な治療法につながることが期待される。 ↑ Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). "薬物依存におけるエピジェネティック制御". Annals of Agricultural and Environmental Medicine . 19 (3): 491–6 . 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