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| エイリアス | SCRIB、CRIB1、SCRB1、SCRIB1、Vartul、scribbled planar cell polarity protein、scribble planar cell polarity protein、oSCRIB | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：607733; MGI : 2145950;ホモロジーン: 44228;ジーンカード：SCRIB; OMA :SCRIB - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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SCRIBは、 Scribble、SCRIBL、またはScribbled ホモログ (Drosophila)としても知られ、ヒトではSCRIB遺伝子によってコードされる足場タンパク質です。[5] [6]もともとは、 DLGAP5 (Discs large) およびLLGL1 (Lethal giant larvae)を含む経路 (Scribble 複合体としても知られる) で腫瘍抑制因子としてDrosophila melanogasterで単離されました。 [7]ヒトでは、 SCRIB は膜タンパク質として発見され、上皮細胞の細胞移動、細胞極性、および細胞増殖に関与しています。[7] [8]また、 SCRIB は Drosophila タンパク質と強い相同性があるため、癌の進行に役割を果たしている可能性があるという強力な証拠もあります。[7]
関数
ショウジョウバエでは、SCRIBはシナプス機能、神経芽細胞の分化、上皮分極に関与している。機構的には、ヒトホモログは上皮および神経細胞の形態形成の調節を中心とした細胞分化に関連する足場タンパク質である。SCRIBが欠損すると、細胞極性および細胞運動の多くの側面が損なわれる。SCRIBは細胞増殖およびエキソサイトーシスとの関連から、頂基底極性の確立や細胞周期のG1期からS期への進行にも関与している可能性が高い。[8]
SCRIB 遺伝子の転写タンパク質産物は、 DLGAP5 (Discs large) およびLLGL1 (Lethal giant larvae)とともに、基底外側膜に局在する Scribble 複合体の構成要素です。Scribble 複合体は、上皮細胞における細胞極性および細胞増殖を決定する役割を果たします。[9]これらのタンパク質が一緒に機能する正確なメカニズムは現在不明ですが、いくつかのシグナル伝達経路、小胞輸送、およびミオシンII-アクチン細胞骨格に関係していることが示唆されています。 [7] Scribble 複合体は、頂端膜のアイデンティティを促進する Par 複合体と Crumbs 複合体の両方に拮抗することにより、基底外側膜のアイデンティティを促進することが示されています。[9]これらの遺伝子は、ショウジョウバエの腫瘍抑制因子としても特定されています。これらの遺伝子はヒトで高度に保存されているため、癌の進行に役割を果たしているという証拠があります。[7]
構造
ヒトホモログはLAPタンパク質であり、16個のロイシンリッチリピートと4つのPDZドメインを含む。[10] SCRIBは、Rac/Cdc42の交換因子であるbetaPIXと、受容体のリサイクルとエキソサイトーシスに関与するARF6のGTPase活性化タンパク質であるGIT1を含むタンパク質複合体に属している。[11]
細胞内および組織内分布
SCRIBは、ほとんどの場合、細胞膜の周辺膜タンパク質として存在します。Scribble複合体は、基底外側膜に局在しています。[9] SCRIBは、接着結合やタイト結合などの細胞接合部にも存在します。[12]具体的には、腎臓、骨格筋、肝臓、肺、乳房、腸、胎盤、上皮細胞に存在します。[13]
臨床的意義
SCRIBのPDZドメインはヒトパピローマウイルスE6タンパク質に直接結合します。[14] SCRIBはE6とUBE3Aの複合体によってユビキチン化の標的となり、E6はSCRIBの分解を誘導します。[14]
腫瘍抑制因子としての役割
前述のように、SCRIBはDLGAP5（Discs large）およびLLGL1（Lethal giant larvae）とともに腫瘍抑制因子として同定されている。 [7]特に、SCRIB欠損変異体は多数の癌遺伝子の活性を促進することがわかっている。[9]たとえば、SCRIBは乳癌の形成を阻害することが知られており、SCRIBの枯渇は形態形成を阻害し、Mycとの関連で細胞死を阻害することで腫瘍の成長を促進する。[9] [15]発癌性RasまたはRafを発現するヒト細胞では、SCRIBの喪失によりさまざまな細胞型による細胞外マトリックスの侵入が見られた。これは、SCRIBによるMAPキナーゼ経路の調節の直接的な結果であると考えられている。[16]
上皮間葉転換（EMT）における役割
SCRIBは細胞極性と細胞運動性に関与していることから、多くの癌における腫瘍の転移と増殖に関連する上皮間葉転換（EMT）にも関与していると考えられています。EMTは、静止した上皮細胞を遊走させ、これらの細胞が新しい環境に適応して定着することを可能にすることで、癌の進行に関与しています。癌性上皮組織では、SCRIBは通常の膜ではなく細胞質に存在し、腫瘍の進行とEMTにおけるSCRIBの役割をさらに示唆しています。[17]
ノックダウン変異体により、マディン・ダービー犬腎臓上皮細胞間の接着が失われました。この接着の喪失は、獲得性間葉系外観、運動性の増加、方向性の喪失と相関していました。これらの影響は、E-カドヘリンを介した細胞接着の中断の直接的な結果でした。[18] SCRIBが枯渇した小型肺腺癌細胞では、細胞移動の減少と細胞運動マーカーおよび上皮間葉転換メディエーターの全体的な減少も観察されました。[17]
参考文献
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さらに読む
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