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| エイリアス | NAE1、A-116A10.1、APPBP1、ula-1、HPP1、NEDD8活性化酵素E1サブユニット1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603385; MGI : 2384561;ホモロジーン: 68370;ジーンカード：NAE1; OMA :NAE1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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NEDD8活性化酵素E1調節サブユニットは、ヒトではNAE1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、βアミロイド前駆体タンパク質に結合します。βアミロイド前駆体タンパク質はシグナル伝達特性を持つ細胞表面タンパク質であり、アルツハイマー病の発症に関与していると考えられています。さらに、コードされるタンパク質はUBE1Cとヘテロ二量体を形成し、ユビキチン様タンパク質であるNEDD8に結合して活性化することができます。このタンパク質は、S/Mチェックポイントを通過する細胞周期の進行に必要です。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする3つの転写バリアントが見つかっています。[7]
APPBP1（アミロイド前駆体タンパク質結合タンパク質1）は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）カルボキシ末端ドメインに結合します。[8] APPBP1は、神経組織で活性を持つ多機能タンパク質です。APPBP1はUBA3（ユビキチン様タンパク質活性化酵素3 [9] ） と結合してNEDD8活性化酵素（NAE）を形成します。活性化されたNEDD8は、複数の細胞経路を制御する酵素です。
歴史
APPBP1は1996年に初めてクローニングされ、βアミロイドタンパク質前駆体（アルツハイマー病に存在するβアミロイドの前駆体）のC末端との相互作用によって同定されました。 [5] APPBP1は最初にその潜在的な神経細胞への影響について研究され、神経細胞への影響はさらなる調査が続けられています（例：参考文献[10] [11]）。
NEDD8活性化における役割
APPBP1はUBA3に結合してNEDD8活性化酵素（NAE）（ユビキチン活性化酵素と相同で、E1酵素としても知られる）を形成できる。NEDD8が活性化されると、標的タンパク質をネディレート（それにより活性を変化させる）することができる。ネディレートは、とりわけ細胞周期の進行と生存において重要な役割を果たす主要な制御経路として浮上している。ネディレートされるタンパク質には、DNA複製ライセンス因子Cdt-1、NF-κB転写因子阻害剤pIκBα、および細胞周期調節因子サイクリンEとp27がある。[12] このように、APPBP1は細胞内の主要な制御経路を制御する開始ステップを実行する。
NAEによるNEDD8の活性化の第一段階は、NEDD8の球状ドメインの酸性面とNAEのAPPBP1成分の触媒システインドメイン部分との広範な相互作用である。 [13] NEDD8とAPPBP1のインターフェースには、NEDD8のヘリックスとそれに続くループ、およびAPPBP1-UBA3構造の広く深い溝の壁として機能するAPPBP1の残基178～280を含むサブドメインが関与している。このインターフェースの性質は主に極性であり、NEDD8の11残基がNAEのAPPBP1成分の9残基と水素結合と塩橋のネットワークを形成している。
その後の活性化ステップは、Walden et al. [13]およびSchulman [14]によって説明されています。NEDD8 はヘテロ二量体NAEのUBA3部分のアデニル化ポケットと相互作用して、共有結合したNEDD8- AMPを形成します。次にNEDD8は、NAEのUBA3部分の反応性システインと共有チオエステル結合を形成します。この後、2番目のNEDD8がAPPBP1に引き寄せられ、UBA3アデニル化ポケットでアデニル化が起こります。このようにして、活性化されたNAEには、非対称に配置された2つのNEDD8分子が搭載されます。
DNA修復における役割
APPBP1によって開始されたNEDD8の活性化後、DNA損傷部位でのNEDD8の相互作用は非常に動的なプロセスです。[15]ネディレーションは、DNAヌクレオチド除去修復（NER） の全体ゲノム修復（GGR）サブパスウェイの短い期間に必要です。紫外線照射によってDNA損傷が生じると、DNA損傷結合タンパク質2（DDB2 ）複合体のCUL4AがNEDD8によって活性化され、この活性化された複合体によってGGR-NERが損傷の除去を進めます。[16]
ネジル化は二本鎖切断の修復にも役割を果たしている。[15] 非相同末端結合（NHEJ）は、DNA二本鎖切断の修復によく使用されるDNA修復経路である。この経路の最初のステップは、DNA末端を取り囲む非常に安定したリング構造を形成するKu70/Ku80ヘテロダイマーに依存する。 [17] しかし、NHEJが完了したらKuヘテロダイマーを除去する必要があり、そうしないと転写や複製が阻害される可能性がある。KuヘテロダイマーはDNA損傷とネジル化に依存してユビキチン化され、プロセスが完了した後、修復部位からKuやその他のNHEJ因子の放出を促進する。[15]
がん治療における役割
APPBP1がUBA3と複合してNEDD8活性化酵素（NAE）を形成すると、UBA3の構造が遊離型からNEDD8を活性化するために必要な一連の作用を実行できる型に変化します。[13] ヘテロ二量体NAE酵素中のUBA3のアデニル化ポケットはNEDD8の活性化に重要です。
ペボネジスタット（MLN4924）はアデノシンスルファミン酸の類似体である。[18]
ペボネジスタットはNAEのメカニズムに基づく阻害剤です。NAEは共有結合NEDD8-ペボネジスタット付加物の形成を触媒します。共有結合NEDD8-ペボネジスタット付加物は、NAE構造のアデニル化活性部位に結合したATPおよびNEDD8と同じ部位を占めます。[18] NEDD8-ペボネジスタット付加物は、NAE反応サイクルの最初の中間体であるNEDD8アデニル酸に似ていますが、その後の酵素内反応でさらに利用することはできません。NAE活性部位内のNEDD8-ペボネジスタット付加物の安定性は酵素活性を阻害し、それによってペボネジスタットによるNEDD8経路の強力な阻害を説明します。
前述のように、活性化された NEDD8 は、少なくとも 2 つの DNA 修復経路、 ヌクレオチド除去修復 (NER)と非相同末端結合 (NHEJ)に必要です( NEDD8を参照)。
がんでは、7つのDNA修復経路にある1つ以上のDNA修復遺伝子が頻繁にエピジェネティックにサイレンシングされている（ DNA修復経路を参照）。[19]）これががんのゲノム不安定性の原因である可能性が高い。PevonedistatによってNEDD8の活性化が阻害されると、がん細胞ではNERまたはNHEJのさらなる誘導欠損が生じる。そのような細胞は、DNA修復不全によりDNA損傷が蓄積し、死滅する可能性がある。がん細胞が、代替経路で活性化しているDNA修復遺伝子の以前のエピジェネティックなサイレンシングによりすでにDNA修復不全である場合、NEDD8阻害の効果は正常細胞よりもがん細胞の方が大きい可能性がある（合成致死を参照）。
臨床試験
AMLおよび 骨髄異形成症候群の患者に対する投与量を決定するためのペボネジスタットの第1相試験では、「適度な臨床効果が観察された」[20] 。
さらに最近では、2016年にペボネジスタットは3つの第I相臨床試験で顕著な治療効果を示しました。これには、再発性/難治性の多発性骨髄腫またはリンパ腫、 [21]転移性黒色腫、[22]進行性固形腫瘍[23]に対するペボネジスタットの試験が含まれます。
インタラクション
APPBP1はUBE1C [24]、TRIP12 [25]、アミロイド前駆体タンパク質[5]と相互作用することが示されている。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000159593 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000031878 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abc Chow N, Korenberg JR, Chen XN, Neve RL (1996 年 5 月). 「APP-BP1、アミロイド前駆体タンパク質のカルボキシル末端領域に結合する新規タンパク質」. The Journal of Biological Chemistry . 271 (19): 11339– 46. doi : 10.1074/jbc.271.19.11339 . PMID 8626687.
- ^ Bohnsack RN、 Haas AL (2003 年 7 月)。「ヒト AppBp1-Uba3 ヘテロダイマーによる Nedd8活性化メカニズムの保存」。The Journal of Biological Chemistry。278 ( 29): 26823– 30。doi : 10.1074/ jbc.M303177200。PMID 12740388。
- ^ ab 「Entrez Gene: APPBP1 アミロイドβ前駆体タンパク質結合タンパク質1」。
- ^ Chen Y、McPhie DL、Hirschberg J、Neve RL (2000 年 3 月)。「アミロイド前駆体タンパク質結合タンパク質 APP-BP1 は SM チェックポイントを介して細胞周期を促進し、ニューロンのアポトーシスを引き起こす」。The Journal of Biological Chemistry。275 ( 12): 8929– 35。doi : 10.1074/jbc.275.12.8929。PMID 10722740。
- ^ Liakopoulos D、Doenges G、Matuschewski K 、 Jentsch S (1998年4 月)。「ユビキチン システムに関連する新しいタンパク質修飾経路」。The EMBO Journal。17 ( 8): 2208–14。doi : 10.1093 / emboj /17.8.2208。PMC 1170565。PMID 9545234 。
- ^ Hong BH、Ha S、Joo Y、Kim JA、Chang KA、Woo RS、Suh YH、Kim JH、Kim HS（2012年1月）。「アミロイド前駆体タンパク質結合タンパク質-1のノックダウンは胎児神経幹細胞の神経分化を減少させる」。NeuroReport。23 （2）： 61– 6。doi：10.1097 /WNR.0b013e32834e7d4f。PMID 22182960。S2CID 5489608 。
- ^ Chen Y, Neve RL, Liu H (2012年11月). 「アルツハイマー病におけるNeddylation機能障害」. Journal of Cellular and Molecular Medicine . 16 (11): 2583– 91. doi :10.1111/j.1582-4934.2012.01604.x. PMC 3484225. PMID 22805479 .
- ^ Soucy TA、Dick LR、Smith PG、Milhollen MA、Brownell JE（2010年7月）。「NEDD8結合経路と癌生物学および治療におけるその関連性」。遺伝子と癌。1 （7）：708–16。doi：10.1177/1947601910382898。PMC 3092238。PMID 21779466。
- ^ abc Walden H、Podgorski MS、Huang DT、Miller DW、Howard RJ、Minor DL、Holton JM、Schulman BA (2003 年 12 月)。「APPBP1-UBA3-NEDD8-ATP 複合体の構造は、E1 による選択的ユビキチン様タンパク質活性化の基礎を明らかにする」。Molecular Cell。12 ( 6 ) : 1427– 37。doi : 10.1016 /s1097-2765(03)00452-0。PMID 14690597。
- ^ Schulman BA (2011年12月). 「ユビキチン様タンパク質結合カスケードの紆余曲折」.タンパク質科学. 20 (12): 1941– 54. doi :10.1002/pro.750. PMC 3302639. PMID 22012881 .
- ^ abc Brown JS、Lukashchuk N、Sczaniecka-Clift M、Britton S、le Sage C、Calsou P、Beli P、Galanty Y、Jackson SP (2015年5月)。「Neddylationはユビキチン化を促進し、DNA損傷部位からのKuの放出を促進する」。Cell Reports。11 ( 5 ) : 704– 14。doi : 10.1016 /j.celrep.2015.03.058。PMC 4431666。PMID 25921528。
- ^ Groisman R, Polanowska J, Kuraoka I, Sawada J, Saijo M, Drapkin R, Kisselev AF, Tanaka K, Nakatani Y (2003年5月). 「DDB2およびCSA複合体のユビキチンリガーゼ活性は、DNA損傷に応答してCOP9シグナロソームによって異なる制御を受ける」. Cell . 113 (3): 357– 67. doi : 10.1016/s0092-8674(03)00316-7 . PMID 12732143. S2CID 11639677.
- ^ Walker JR、Corpina RA、Goldberg J (2001 年 8 月)。「DNA に結合した Ku ヘテロダイマーの構造と二本鎖切断修復への影響」。Nature . 412 ( 6847): 607– 14. doi :10.1038/35088000. PMID 11493912. S2CID 4371575.
- ^ ab Brownell JE、Sintchak MD、Gavin JM、Liao H、Bruzzese FJ、Bump NJ、Soucy TA、Milhollen MA、Yang X、Burkhardt AL、Ma J、Loke HK、Lingaraj T、Wu D、Hamman KB、Spelman JJ、 Cullis CA、Langston SP、Vyskocil S、Sells TB、Malender WD、Visiers I、Li P、クレイボーン CF、ロルフ M、ボーレン JB、ディック LR (2010 年 1 月)。 「ユビキチン様タンパク質活性化酵素の基質支援阻害: NEDD8 E1 阻害剤 MLN4924 は in situ で NEDD8-AMP 模倣物を形成します。」分子細胞。37 (1): 102– 11. doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.024 . PMID 20129059.
- ^ Jin B、Robertson KD (2013)。「DNAメチルトランスフェラーゼ、DNA損傷修復、およびがん」。腫瘍形成におけるエピジェネティックな変化。実験医学と生物学の進歩。第754巻。pp. 3– 29。doi : 10.1007 / 978-1-4419-9967-2_1。ISBN 978-1-4419-9966-5. PMC 3707278 . PMID 22956494.
- ^ Swords RT、Erba HP、DeAngelo DJ、Bixby DL、Altman JK、Maris M、Hua Z、Blakemore SJ、Faessel H、Sedarati F、Dezube BJ、Giles FJ、Medeiros BC (2015 年 5 月)。「急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群患者を対象とした、ファーストインクラスの NEDD8 活性化酵素阻害剤 Pevonedistat (MLN4924): フェーズ 1 試験」( PDF ) 。British Journal of Haematology。169 (4): 534– 43。doi : 10.1111 /bjh.13323。hdl : 2027.42 /111220。PMID 25733005。S2CID 46173371 。
- ^ Shah JJ、Jakubowiak AJ、O'Connor OA、Orlowski RZ、Harvey RD、Smith MR、Lebovic D、Diefenbach C、Kelly K、Hua Z、Berger AJ、Mulligan G、Faessel HM、Tirrell S、Dezube BJ、Lonial S (2016 年 1 月)。「再発性/難治性多発性骨髄腫またはリンパ腫患者を対象とした新規治験薬 NEDD8 活性化酵素阻害剤 Pevonedistat (MLN4924) の第 I 相試験」。臨床 がん研究。22 ( 1): 34– 43。doi :10.1158/ 1078-0432.CCR -15-1237。PMC 5694347。PMID 26561559。
- ^ Bhatia S、Pavlick AC、Boasberg P、Thompson JA、Mulligan G、Pickard MD、Faessel H、Dezube BJ、Hamid O（2016年8月）。「転移性黒色腫患者を対象とした治験薬NEDD8活性化酵素阻害剤pevonedistat（TAK-924/MLN4924）の第I相試験」。Investigational New Drugs。34 （4）： 439–49。doi ：10.1007 /s10637-016-0348-5。PMC 4919369。PMID 27056178。
- ^ Sarantopoulos J、Shapiro GI、Cohen RB、Clark JW、Kauh JS、Weiss GJ、Cleary JM、Mahalingam D、Pickard MD、Faessel HM、Berger AJ、Burke K、Mulligan G、Dezube BJ、Harvey RD（2016年2月）。「進行固形腫瘍患者を対象とした治験薬NEDD8活性化酵素阻害剤Pevonedistat（TAK-924/MLN4924）の第I相試験」。臨床がん研究。22 （4）：847–57。doi：10.1158 / 1078-0432.CCR -15-1338。PMID 26423795。
- ^ Chen Y、McPhie DL、Hirschberg J、Neve RL (2000 年 3 月)。「アミロイド前駆体タンパク質結合タンパク質 APP-BP1 は SM チェックポイントを介して細胞周期を促進し、ニューロンのアポトーシスを引き起こす」。The Journal of Biological Chemistry。275 ( 12): 8929– 35。doi : 10.1074/jbc.275.12.8929。PMID 10722740。
- ^ Park Y、Yoon SK、Yoon JB (2008 年 9 月)。「TRIP12 は APP-BP1 の E3 ユビキチンリガーゼとして機能する」。生化学および生物物理学的研究通信。374 (2): 294– 8。doi : 10.1016 / j.bbrc.2008.07.019。PMID 18627766 。
さらに読む
- Gong L、 Yeh ET (1999 年 4 月)。「NEDD8 結合経路の活性化酵素と結合酵素の同定」。The Journal of Biological Chemistry。274 (17): 12036– 42。doi : 10.1074/jbc.274.17.12036。PMID 10207026。
- Loftus BJ、Kim UJ、Sneddon VP、Kalush F、Brandon R、Fuhrmann J、Mason T、Crosby ML、Barnstead M、Cronin L、Deslattes Mays A、Cao Y、Xu RX、Kang HL、Mitchell S、Eichler EE、Harris PC、Venter JC、Adams MD (1999 年 9 月)。「ヒト染色体 16p および 16q の 12 Mb の DNA 配列におけるゲノム重複およびその他の特徴」。Genomics。60 ( 3 ) : 295– 308。doi :10.1006/geno.1999.5927。PMID 10493829 。
- Hori T, Osaka F, Chiba T, Miyamoto C, Okabayashi K, Shimbara N, Kato S, Tanaka K (1999年11月). 「NEDD8によるヒトカリンファミリータンパク質の全メンバーの共有結合修飾」。Oncogene . 18 ( 48): 6829–34 . doi : 10.1038/sj.onc.1203093 . PMID 10597293。
- Walden H、Podgorski MS、 Schulman BA (2003 年3月)。「NEDD8 活性化酵素の構造から得られるユビキチン転送カスケードの洞察」。Nature。422 ( 6929 ) : 330–4。doi :10.1038/nature01456。PMID 12646924。S2CID 4370095。
- Chen Y、Liu W、Naumovski L、Neve RL (2003 年 5 月)。「ASPP2 は APP-BP1 を介した NEDD8 の cullin-1 への結合を阻害し、APP-BP1 誘導性の細胞増殖と神経細胞のアポトーシスを減少させる」。Journal of Neurochemistry。85 ( 3 ) : 801– 9。doi : 10.1046 / j.1471-4159.2003.01727.x。PMID 12694406。S2CID 22863586。
- Chen Y、Liu W、McPhie DL、Hassinger L、Neve RL (2003 年 10 月)。「APP-BP1 は APP 誘導性アポトーシスと DNA 合成を媒介し、アルツハイマー病の脳で増加する」。The Journal of Cell Biology。163 ( 1): 27– 33。doi :10.1083/ jcb.200304003。PMC 2173435。PMID 14557245。
- Walden H、Podgorski MS、Huang DT、Miller DW、Howard RJ、Minor DL、Holton JM、Schulman BA (2003 年 12 月)。「APPBP1-UBA3-NEDD8-ATP 複合体の構造は、E1 による選択的ユビキチン様タンパク質活性化の基礎を明らかにする」。Molecular Cell。12 ( 6 ) : 1427– 37。doi : 10.1016/S1097-2765(03) 00452-0。PMID 14690597 。
- Huang DT、Miller DW、Mathew R、Cassell R、Holton JM、Roussel MF、Schulman BA (2004 年 10 月)。「ユビキチン様タンパク質 NEDD8 の最適な結合に必要なユニークな E1-E2 相互作用」。Nature Structural & Molecular Biology。11 ( 10 ): 927– 35。doi :10.1038/nsmb826。PMC 2862556。PMID 15361859。
- ルアル JF、ヴェンカテサン K、ハオ T、弘實＝岸川 T、ドリコット A、リー N、ベリス GF、ギボンズ FD、ドレーゼ M、アイヴィ＝グエデフスー N、クリットゴード N、サイモン C、ボクセム M、ミルスタイン S、ローゼンバーグ J、ゴールドバーグDS、チャン LV、ウォン SL、フランクリン G、リー S、アルバラ JS、リム J、フロートン C、ラモサス E、セビック S、ベックス C、ラメシュ P、シコルスキー RS、ヴァンデンハウト J、ゾグビ HY、スモリャル A、ボサック S、セケーラ R、ドゥセット スタム L、キュージック ME、ヒル DE、ロス FP、ビダル M ( 2005 年 10 月）。 「ヒトタンパク質間相互作用ネットワークのプロテオームスケールマップに向けて」。自然。437 (7062): 1173– 8. Bibcode :2005Natur.437.1173R. doi :10.1038/nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Oh JH、Yang JO、Hahn Y、Kim MR、Byun SS、Jeon YJ、Kim JM、Song KS、Noh SM、Kim S、Yoo HS、Kim YS、Kim NS (2005 年 12 月)。「ヒト胃癌のトランスクリプトーム解析」。哺乳類ゲノム 。16 ( 12 ): 942– 54。doi :10.1007/s00335-005-0075-2。PMID 16341674。S2CID 69278 。
- Hiller M、Huse K、Szafranski K、Jahn N、Hampe J、Schreiber S、Backofen R、Platzer M (2006 年 2 月)。「NAGNAG アクセプターの一塩基多型は選択的スプライシングの変異を非常によく予測する」。American Journal of Human Genetics。78 ( 2): 291– 302。doi : 10.1086/500151。PMC 1380236。PMID 16400609。
- Norman JA、 Shiekhattar R (2006 年 3 月)。「Nedd8関連ポリペプチドの分析: ユビキチン様修飾の経路を解読するためのモデル」。生化学。45 ( 9): 3014– 9。doi :10.1021/bi052435a。PMID 16503656 。
- Li T、Santockyte R、Shen RF、Tekle E、Wang G、Yang DC、Chock PB (2006 年 9 月)。「ユビキチン様修飾子の酵素経路と基質を調査するための一般的なアプローチ」。生化学および生物物理学のアーカイブ。453 (1): 70– 4。doi :10.1016/ j.abb.2006.03.002。PMID 16620772 。
外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト NAE1 ゲノムの位置と NAE1 遺伝子の詳細ページ。