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| キウテル症候群 | |
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| その他の名前 | 肺動脈狭窄・短指節間症・軟骨石灰化症候群[1] |
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| Keutel 症候群は常染色体劣性遺伝形式をとります。 | |
Keutel症候群（KS）は、異常なびまん性軟骨石灰化、中顔面の形成不全、末梢肺動脈狭窄、難聴、指の短い末節骨（先端）および軽度の知的障害を特徴とする、まれな常 染色体劣性遺伝疾患である。[ 2][3][4] KS患者は、末梢肺動脈狭窄、短指節骨症、傾斜した額、中顔面形成不全、および後退した顎を呈することが多い。これは、マトリックスGLAタンパク質、MGPをコードする遺伝子の異常に関連している。[2]常染色体劣性疾患であるため、異常なMGPを持つ2人の非罹患の親から受け継がれる可能性がある。したがって、2つの罹患したMGP対立遺伝子を受け継いだ人は、KSを受け継ぐ可能性が高い。
1972年に点状軟骨異形成症と類似した症状を示す新しい稀少な遺伝性疾患として初めて特定されました。[2] [5]点状軟骨異形成症の複数の形態は、異常な軟骨石灰化、強制呼吸、短指節症、筋緊張低下、精神運動遅延、伝音難聴など、KSと一致する症状を共有していますが、末梢肺動脈狭窄はKSに特有です。[6]
罹患した個人に染色体異常は報告されていないことから、家族性近親婚は常染色体劣性遺伝様式に関係していることが示唆される。また、喉頭、気管支樹、鼻、耳介（解剖学的構造）、喉頭蓋などの領域に異常な石灰化が見られるにもかかわらず、患者の血清カルシウムおよびリン酸値は正常である。[7]
兆候と症状
極めてまれな常染色体遺伝性疾患であるため、鑑別診断は1972年以降数例しか行われていない。初期診断では、額の傾斜、上顎低形成、鼻梁陥没、口の広さ、歯列不正、顎の後退などの顔面異常が診断につながる。[4]確実な診断には、 脳波検査（EEG）、コンピューター断層撮影（CT）スキャン、骨格調査がさらに必要となる。一般的に、びまん性軟骨石灰化および短指節症はX線検査で特定され、末梢肺動脈狭窄、難聴、顔貌異常、および精神遅滞は前述の診断技術によって確実に確認される。[7]
骨格への影響
診断は、骨格由来のいくつかの異常によって確定されることが多い。Cormode らによると、異常な軟骨 石灰化から始まり、その後に短指節骨症へと進む一連の所見がある。[8] KS の短指節骨症の特異性により、第 1 から第 4末節骨が顕著に幅広くなり短くなるが、第 5 末節骨は影響を受けない。[9]レントゲン検査では、顔面低形成により鼻梁が未発達で鼻翼が著しく減少するなど、いくつかの骨格異常も明らかになる。特徴的な顔の特徴に加えて、患者は一般的に平均より身長が低く、全般的に軽度の発達遅延を示す。[要出典]
軟骨への影響
点状軟骨異形成症と類似する多くの共通する症状は、軟骨起源である。レントゲン検査では、広範囲にわたるびまん性軟骨石灰化が明らかになる。肺血管造影および軟部組織レントゲン検査では、気管および喉頭に顕著な軟骨骨化がしばしば示され、軟骨周囲および軟骨内中心部は変形した軟骨内で著しく骨化している。 [10]異常なびまん性軟骨骨化は、典型的には気管および喉頭の耳介および軟骨で最も顕著であるが、KSでは末梢肺動脈狭窄がよく見られる。KSの子どもを持つ血縁関係のある両親では、一方が表現型的に正常であることが多いが、もう一方は肺動脈狭窄陽性である。おそらくびまん性喉頭気管石灰化から生じて、患者はしばしば反復性呼吸器感染症、中耳炎、および副鼻腔炎を呈する。[11]
心血管への影響
肺や耳鼻咽喉科系におけるびまん性の異常な軟骨石灰化とは別に、患者は全身に重大な動脈石灰化を発症する。 [12]このような石灰化は、糖尿病、動脈硬化症、腎機能障害などのさまざまな疾患に付随するものであり、経口抗凝固薬を使用している患者では、大動脈弁と冠動脈に重大な石灰化がみられる。[12] [13] KSに特有ではないが、心エコー検査では、いくつかの症例で右室肥大が明らかになり、重度の肺動脈性高血圧症を引き起こしている。[14]
病因
Keutel症候群は、マトリックスGlaタンパク質遺伝子（MGP）の新たな機能喪失変異によって引き起こされる常染色体劣性疾患です。MGPタンパク質は細胞外マトリックスに存在し、骨形成タンパク質2 （BMP2）の抑制を介して石灰化を阻害する役割を果たしています。エクソン2-イントロン2接合部のコンセンサスドナースプライス部位の喪失につながる変異により、軟部組織軟骨の著しいびまん性石灰化が起こります。[14] MGPノックアウトマウスでは広範囲にわたるびまん性軟骨石灰化が見られ、軟骨性の軟骨細胞様マトリックスによる血管中膜の置換が起こり、最終的には早期死亡につながります。[15]逆に、細胞外MGPの過剰発現は軟骨細胞の石灰化を効果的に消失させることから、MGPは軟部組織の受動的な石灰化を阻害する機能を果たす可能性があることが示唆されています。[16]最近の証拠によると、MGPは軟骨細胞と血管平滑筋細胞によって合成されるビタミンK依存性タンパク質であり、軟骨と動脈の石灰化の抑制を促進することが示唆されています。したがって、栄養不足やクマリン誘導体の使用による潜在的なビタミンK欠乏は、MGPを非カルボキシル化して不活性にし、生物学的機能を低下させます。[17] [18] MGPの不活性化に起因する動脈石灰化は予後不良をもたらし、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腎機能障害の患者によく見られます。[要出典]
診断
処理
治療は対症療法であり、多くの場合、末梢肺動脈狭窄に関連する指標に対処する。呼吸困難や強制呼吸を引き起こす喉頭気管石灰化は、短時間作用型および長時間作用型β2刺激薬などの気管支拡張薬や、さまざまな抗コリン薬で治療できる。[要出典]
予後
予後は良好ですが、平均余命はびまん性肺および動脈石灰化の重症度と範囲によって異なります。[要出典]
歴史
カイテル症候群は、1972 年にドイツのゲッティンゲンで小児心臓専門医のユルゲン・コイテル[5]とその同僚によって初めて報告されました。
参考文献
- ^ RESERVED, INSERM US14-- ALL RIGHTS. 「Orphanet: Keutel syndrome」. www.orpha.net . 2019年10月27日閲覧。
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