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カイニン酸受容体、またはカイニン酸受容体（KAR）は、神経伝達物質グルタミン酸に反応するイオンチャネル型受容体です。これらは、藻類Digenea simplexから最初に単離された薬物である作動薬カイニン酸によって選択的に活性化されることで、異なる受容体タイプとして最初に特定されました。これらは、 AMPA受容体とともに、非NMDA型受容体として伝統的に分類されてきました。KARは、他のイオンチャネル型グルタミン酸受容体であるAMPA受容体やNMDA受容体ほど理解されていません。シナプス後カイニン酸受容体は、興奮性神経伝達に関与しています。シナプス前カイニン酸受容体は、シナプス前機構を介して 抑制性神経伝達物質GABAの放出を調節することにより、抑制性神経伝達に関与していると考えられています。
構造
カイニン酸受容体のサブユニットには、GluR 5 ( GRIK1 )、GluR 6 ( GRIK2 )、GluR 7 ( GRIK3 )、KA1 ( GRIK4 )、KA2 ( GRIK5 ) の5種類があり、AMPA受容体やNMDA受容体のサブユニットに似ており、さまざまな方法で配置してテトラマー、つまり4つのサブユニットからなる受容体を形成できます。[1] GluR 5-7はホモマー (例: GluR5のみで構成される受容体) とヘテロマー (例: GluR 5とGluR 6の両方で構成される受容体) を形成できますが、KA1とKA2はGluR 5-7サブユニットの1つと結合することによってのみ機能的な受容体を形成できます。
2009年以降、カイニン酸受容体サブユニットは遺伝子名に対応するように名前が変更されました。そのため、GluR5-7は現在GluK1-3、KA1とKA2はそれぞれGluK4とGluK5となっています。[2]
各 KAR サブユニットは、組み立てにおいて重要な役割を果たす 400 残基の細胞外 N 末端ドメインから始まり、その後に神経伝達物質結合溝の最初のセグメントである S1 が続きます。このセグメントは次に細胞膜を通過し、3 つの膜貫通領域の最初の M1 を形成します。次に M2 セグメントは膜の細胞質面から始まり、細胞膜の約半分まで押し込まれてから細胞質に戻ります。このセグメントは「p ループ」と呼ばれ、受容体のカルシウム透過性を決定します。M2 は別の膜貫通セグメントである M3 に変わり、細胞外面に現れて神経伝達物質結合部位 (S2 と呼ばれる部分) を完成させます。M4 は細胞外で始まり、再び膜を通過して細胞質に入り、タンパク質の C 末端を形成します。
リガンド結合ポケットの違いにより、中程度のサブユニット選択性を持つカイニン酸受容体作動薬および拮抗薬の開発が可能になります。
コンダクタンス
カイニン酸受容体によって形成されるイオンチャネルは、ナトリウムイオンとカリウムイオンを透過します。カイニン酸受容体チャネルの単一チャネルコンダクタンスは、AMPAチャネルのそれと似ており、約20 pSです。しかし、KARによって生成されるシナプス後電位の上昇時間と減衰時間は、AMPAシナプス後電位よりも遅くなります。Ca 2+に対する透過性は通常非常にわずかですが、サブユニットとpループの先端のRNA編集によって異なります。[3]
ヘテロマー
多くのカイニン酸受容体はヘテロマーとして存在しているようです。「高親和性」サブユニット GluK4 および GluK5 は、「低親和性」サブユニット (GluK1-3) とのヘテロマーとしてのみ機能チャネルを形成できます。
役割
カイニン酸受容体はシナプス前作用とシナプス後作用の両方を有する。[4]カイニン酸受容体はAMPA受容体やNMDA受容体よりも脳内での分布がやや限定されており、その機能は十分に解明されていない。痙攣性カイニン酸は、部分的にはGluK2サブユニットを含むカイニン酸受容体の活性化によって、またおそらくAMPA受容体を介して、発作を誘発する。 [5] GluK1サブユニットを含むカイニン酸受容体の活性化も発作を誘発する可能性があるが、このサブユニットを欠失してもカイニン酸や他の発作モデルに対する発作感受性は低下しない。GluK1またはGluK2のいずれかを欠失しても、キンドリングてんかん原性またはキンドリング発作の発現は変化しない。
電圧クランプによる最近の研究では、カイニン酸受容体はニューロンにおいてイオンチャネル作用（膜の伝導性を直接変化させる）以上の役割を果たしていることが示されています。代謝調節作用（二次タンパク質経路を介した間接的作用）は、多くの補助タンパク質とGタンパク質カスケードを介した持続電流によって検証されています。[6]この経路の具体的なつながりは未だに解明されておらず、KARの分極と分布がニューロンや脳の領域によって大きく異なる理由も解明されていません。[4]このタンパク質は受容体のペースを調整し、発達中の神経回路の成熟におけるKARの役割を説明するのに役立つことが示されています。
カイニン酸受容体が持つ大きなつながりと役割の1つは、いくつかの神経疾患や症状との関連です。KARの発現と分布は、統合失調症、うつ病、自閉症、ハンチントン病、双極性障害、てんかんなどとの関連が示されています。そのほとんどはGluK1-5の変異によって起こります。原因は不明であり、さらなる調査が必要です。[7]
可塑性
AMPA受容体とは異なり、カイニン酸受容体はシナプスでのシグナル伝達においてわずかな役割しか果たさない。[8]カイニン酸受容体はシナプス可塑性において微妙な役割を果たし、シナプス後細胞が将来の刺激に反応して発火する可能性に影響を与える。 [9] [10]シナプス前細胞のカイニン酸受容体を活性化すると、放出される神経伝達物質 の量に影響を与える可能性がある[3] [10] [11] この効果は急速に発生し、長時間持続する可能性があり[11]、KARの反復刺激の効果は時間の経過とともに付加的になる可能性がある。[10]
リガンド
アゴニスト
- 5-ヨードウィラルジン
- ATPA
- ドモイ酸
- グルタミン酸（グルタミン酸塩） – 内因性アゴニスト
- カイニン酸– 受容体の名前の由来となった作動薬
- LY-339,434
- SYM-2081
敵対者
参照
参考文献
- ^ Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF (1999年3月). 「グルタミン酸受容体イオンチャネル」.薬理学レビュー. 51 (1): 7–61. PMID 10049997. 2009年2月13日時点の オリジナル（要約）からアーカイブ。2007年12月28日閲覧。
- ^ Collingridge GL、Olsen RW、Peters J、Spedding M (2009年1月) 。「リガンド依存性イオンチャネルの命名法」。 神経薬理学。56 (1):2–5。doi : 10.1016 /j.neuropharm.2008.06.063。PMC 2847504。PMID 18655795。
- ^ ab Huettner JE (2003年8月). 「カイニン酸受容体とシナプス伝達」.神経生物学の進歩. 70 (5): 387–407. doi :10.1016/S0301-0082(03)00122-9. PMID 14511698. S2CID 5108956.
- ^ ab Contractor A、Mulle C、Swanson GT（2011年3月）。「 カイニン酸受容体の成熟：20年間の研究のマイルストーン」。Trends in Neurosciences。34（3）：154–63。doi ：10.1016 / j.tins.2010.12.002。PMC 3051042。PMID 21256604。
- ^ Fritsch B、Reis J、Gasior M、Kaminski RM、Rogawski MA (2014 年 4 月)。「てんかん発作、てんかん放電、てんかん原性における GluK1 カイニン酸受容体の役割」。The Journal of Neuroscience。34 ( 17 ): 5765–75。doi : 10.1523 /JNEUROSCI.5307-13.2014。PMC 3996208。PMID 24760837 。
- ^ Lerma J、Marques JM (2013年10月)。「健康と疾患におけるカイニン酸受容体」。ニューロン。80 ( 2 ): 292–311。doi : 10.1016 /j.neuron.2013.09.045。hdl : 10261 / 308872。PMID 24139035。
- ^ Matute C (2011年12月). 「カイニン酸受容体の治療可能性」. CNS Neuroscience & Therapeutics . 17 (6): 661–9. doi :10.1111/j.1755-5949.2010.00204.x. PMC 3430855. PMID 21129167.
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- ^ Contractor A、Swanson GT、Sailer A、O'Gorman S、Heinemann SF (2000 年 11 月)。「海馬 CA3 領域における興奮性シナプス伝達の調節を司るカイニン酸受容体サブユニットの同定」(抄録)。The Journal of Neuroscience。20 (22): 8269–78。doi : 10.1523 / JNEUROSCI.20-22-08269.2000。PMC 6773182。PMID 11069933。
- ^ abc Mayer ML (2005年2月). 「GluR5およびGluR6リガンド結合コアの結晶構造：カイニン酸受容体選択性の分子メカニズム」. Neuron . 45 (4): 539–52. doi : 10.1016/j.neuron.2005.01.031 . PMID 15721240.
- ^ ab Schmitz D, Mellor J, Nicoll RA (2001 年 3 月). 「海馬苔状線維シナプスにおける周波数促進のシナプス前カイニン酸受容体による媒介」. Science . 291 (5510): 1972–6. Bibcode :2001Sci...291.1972S. doi : 10.1126/science.1057105 . PMID 11239159. S2CID 24169827.
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるカイニン酸+受容体