鼻腔内薬物送達

鼻腔内薬物送達は、粒子が鼻腔に吸入され、神経系に直接運ばれるときに起こります。医薬品は鼻に注入することができますが、怪我、感染、安全な廃棄などの懸念があります。研究では、吸入による患者のコンプライアンスの向上が実証されています。脳疾患の治療は、血液脳関門のために課題となっています。これまでの研究では、脳疾患と精神疾患に対する鼻腔内経路による送達治療薬の有効性が評価されています。鼻腔内投与は、鼻から脳への高い薬物移行と薬物の生物学的利用能に関連する潜在的な経路です。^[1]

薬物送達は、ヒトの疾患を治療するために治療薬を投与するプロセスです。最初の薬物送達システムは、スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズがスパンスール技術を導入した1950年代にさかのぼることが多いです。^[2] 1950年代から1980年代にかけて、経口および経皮投与用に溶解、拡散、浸透、イオン交換制御放出の4つの薬物放出システムが開発されました。^[3] 1980年代後半には、ルプロンデポ技術がゼロオーダーおよび長期放出システムを提供することで、この分野をさらに前進させました。鼻腔内経路は、20世紀末にかけて心血管疾患および呼吸器疾患の治療で注目を集めました。1980年代後半、ウィリアム・フレイ2世は脳疾患の治療に鼻腔内経路を研究しました。それ以来、鼻から脳への送達の潜在的な経路となっています。^{[医学的引用が必要] [4]}

鼻腔は血管が発達しており、分子を効率的に神経系に直接送ることができます。他の投与経路と比較して、経鼻薬物送達はバイオアベイラビリティを高め、全身曝露リスクを軽減します。鼻腔のわずかに酸性の環境と酵素は薬物の分解に影響を与える可能性があるため、中性から酸性の pH の送達システムが理想的です。呼吸器領域は表面積が大きく血管が発達しているため、全身循環への薬物吸収の主な部位です。嗅覚領域を標的とすると、粒子が嗅神経を介して脳に移動できるため、鼻から脳への薬物送達が向上します。この経路は、脳疾患や精神疾患の治療に可能性を秘めています。^[5]

血液脳関門（BBB）は、血液と脳の間質液を隔てる半透膜です。脳の毛細血管内の内皮細胞、アストロサイト、周皮細胞間のタイトジャンクションによって形成され、高い電気抵抗を持っています。BBBは、病原体や毒性物質から脳を保護し、恒常性を維持し、神経機能の変化を防ぐために不可欠です。しかし、一部の疾患はBBBを損傷し、漏出を引き起こす可能性があります。研究によると、ビタミンや抗酸化物質の摂取量を増やし、ストレスを軽減すると、BBBを回復できる可能性があります。BBBは選択的性質のため、溶質、大型で親水性の分子、免疫因子の受動拡散を制限し、医薬品を脳に直接送達することを困難にしています。^[6]

神経変性疾患は、ニューロンの構造と機能の喪失によって起こります。このニューロンの進行性の変性は不可逆です。アルツハイマー病は、短期記憶喪失から始まり、心拍と呼吸の制御の喪失に進行する神経変性疾患です。1906年にアロイス・アルツハイマーが初めてこの病気を世界に発表してから100年以上が経ちました。アルツハイマー病の治療における鼻腔内投与の有効性を示す証拠があります。インスリンの鼻腔内投与により、アルツハイマー病患者の記憶が健康な個人よりも大幅に改善しました。^[7]ミクログリア活性化炎症の増加は、アルツハイマー病の特徴です。動物実験では、分解促進性脂質メディエーターの鼻腔内投与により、両方の因子が減少し、この疾患の発症が遅くなることを示しました。 ^[8]鼻腔内経路による新規ペプチドの投与により、アルツハイマー病の特徴であるアミロイドβプラークが減少し、認知機能が向上しました。^[9]ウサギにハイドロゲルを通して分散させた抗アルツハイマー薬を鼻腔内投与すると、経口錠剤と比較してバイオアベイラビリティーが高くなることが実証された。^[10] miR132は、ニューロンの形態を制御し、生存を維持するRNA分子である。この分子はアルツハイマー病でダウンレギュレーションされる。ある研究では、このmiRNAを搭載したPEG-PLAナノ粒子をマウスに鼻腔経由で投与した。この新しい治療法では、miR132の発現が増加し、記憶機能が改善された。^[11]鼻腔内投与の有効性を高めるために、血液脳関門を通過する薬物輸送をより改善する浸透促進剤を開発する研究がある。^[12]

脳組織またはその近傍領域における異常な細胞増殖および腫瘤形成は、脳癌を引き起こす可能性がある。持続的な頭痛、発作、および視力低下が一般的な症状である。神経膠芽腫（GBM）は、最も急速に増殖し、最も致命的な脳腫瘍である。神経膠芽腫の主な原因は不明であるが、アストロサイトが突然変異して制御不能に増殖し、脳の前頭葉および側頭葉に腫瘍を形成することで発生する。現在の治療法の課題は、健康な脳組織に毒性を与えることなく腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することである。鼻腔経路で送達される化学療法剤を充填したナノ粒子は、神経膠芽腫の治療に有望な結果を示している。RGD配列と結合したパクリタキセルまたはドキソルビシンを充填したPLGAベースのナノ粒子は、神経膠芽腫の微小環境を標的とし、細胞死によって腫瘍容積を減少させた。^{[13] [14]}マイクロRNA-21（miR-21）は、神経膠芽腫の進行を促進するアポトーシス促進遺伝子を阻害する。抗腫瘍ペプチドを用いて製造された自己組織化ナノ粒子を鼻腔内投与し、miR-21レベルを低下させ、腫瘍細胞のアポトーシスを増加させた。^[15]

感染症、頭部外傷、または脳卒中は、突然の神経活動のバーストを引き起こし、異常な行動、筋肉の動き、および気分の変化につながる可能性があります。この状態は発作として知られています。てんかんは、繰り返し発作を起こすのが特徴です。てんかんの原因としては、神経伝達物質の不均衡または破壊、脳卒中、または脳損傷などが考えられます。カルバマゼピンナノ粒子の鼻腔内投与は、抗てんかん薬の生物学的利用能を高めます。^[16]パーキンソン病の治療に神経活性薬を含む自己組織化ハイドロゲルを投与することは、生体適合性があり、毒性が低く、回復能力が優れているようです。このゲルの鼻腔内投与により、脳内の薬物濃度が上昇することが実証されました。^[17] オキシトシンは、自閉症の人々の不安症状を緩和することが観察されているホルモンです。鼻腔内投与により、薬理学的に活性なオキシトシンが鼻腔から脳に効率的に移行することが示されました。^[18]

アルツハイマー病と同様に、パーキンソン病はバランスと協調の問題、筋肉の硬直、震えを伴う最も一般的な神経変性疾患です。1800 年代初頭、ジェームズ パーキンソンがこの疾患を医学的に定義しました。ある研究では、パーキンソン病のラットに結合ミトコンドリア システムを鼻腔内投与した後、運動能力が改善したことが観察されました。^[19]別の研究では、神経活性薬をハイドロゲルで投与すると、鼻腔内の滞留時間と脳内の濃度が増加することが実証されました。^[20]ナノキャリアと組み合わせて治療薬を投与すると、薬物が標的細胞に直接転送され、蓄積が促進されることが示されています。観察された効果には、神経シグナル伝達と運動の改善が含まれます。^{[21]さらに、}ラクトフェリンで表面修飾された生分解性ナノ粒子を鼻腔内投与すると、脳への蓄積と細胞への取り込みが増加します。^[22]

神経可塑性の喪失を特徴とするうつ病は、持続的な否定的な感情やライフスタイルの変化を引き起こす一般的な気分障害です。リラキシン3模倣物の鼻腔内投与は、ラットモデルの行動パラダイムにおいて顕著な抗うつ活性を示しました。^{[23]ベルベリンを充填した}熱応答性ハイドロゲルを鼻腔内 投与すると、海馬での高いバイオアベイラビリティと抗うつ活性を示しました。^[24]

不安は海馬の機能を低下させ、うつ病や認知症のリスクを高める可能性があります。動物モデルでは、負荷ポリマーナノ粒子を鼻腔内投与した後、抗不安効果が観察されました。 ^{[25]別の研究では、}神経ペプチドYの鼻腔内投与によりラットの不安が軽減されたことが示されました。^[26]

神経性食欲不振症（AN）は、体重増加への恐怖から食物摂取量が低下する一般的な摂食障害です。この慢性疾患には、疲労、不眠、低血圧などのいくつかの合併症が伴います。AN患者にオキシトシンを鼻腔内投与すると、食物への期待と食事への不安が大幅に軽減されました。^[27]

薬物やアルコールなどの物質を制御不能かつ継続的に使用することは、物質使用障害として知られています。物質は神経シグナル伝達を妨害し、脳の回路を混乱させる可能性があります。これらの物質への依存は、思考、行動、その他の生物学的機能に障害をもたらします。インスリンの鼻腔内投与は、脳の代謝活動の改善と衝動性の緩和に関連しています。^[28] オピオイド依存症は蔓延しており、多くの物質乱用による死亡と関連しています。ある研究では、ナロキソンを充填した脂質ナノ粒子を投与されたラットの脳内での生体内分布が高く、オピオイドの過剰摂取が減少することが観察されました。^[29]

壊滅的または恐ろしい状況を目撃すると、心的外傷後ストレス障害（PTSD）につながる可能性があります。この精神疾患は、記憶による不安、うつ病、極度の恐怖を引き起こします。PTSD治療薬を配合した温度感受性ハイドロゲルの鼻腔内投与は、脳への標的効果と組織分布の向上を示しました。^[30]同様に、別の研究では、配合ハイドロゲルの鼻腔内投与による抗PTSD効果が観察されました。^[31]

統合失調症は、脳の化学と構造の変化によって引き起こされる慢性的な精神疾患です。遺伝と環境がこの疾患の発症に重要な役割を果たすと仮定されています。研究では、遺伝子発現の障害または化学物質の不均衡がこの疾患に影響を与える可能性があることが示唆されています。不安は統合失調症のリスクを高める可能性があり、症状には幻覚、まとまりのない発話、異常な行動が含まれます。ダブネチド (NAP) は活動依存性神経保護タンパク質 (ADNP) の一部です。ADNP は統合失調症でダウンレギュレーションされると報告されています。ある研究では、マウスに鼻腔内経路で NAP を投与したところ、多動性が減少することが観察されました。^[32]

片頭痛は激しい頭痛の発作を伴い、吐き気やズキズキする痛みを伴います。ストレスやホルモンの変化は片頭痛の引き金となることがあります。スマトリプタンを含む鼻スプレーは片頭痛の痛みを大幅に軽減することが実証されています。スマトリプタン（ST）の鼻腔内投与に関するさらなる臨床試験は、このような投与システムの有効性と安全性を評価するのに役立ちます。^[33] 2021年にFDAに承認されて以来、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩は片頭痛の治療に鼻スプレーで投与されています。^{[34] [35]}

ナノ粒子は、直径1～1000nmの薬物送達システムです。脂質ベースおよびポリマーベースのナノキャリアは、高い安定性、溶解性、接着性を発揮するため、鼻から脳への送達によく使用されます。^[36]エクソソームとデンドリマーも、潜在的なナノキャリアです。ナノシステムは、物理的または化学的方法のいずれかを使用して合成できます。いくつかの物理的方法には、蒸発凝縮反応とレーザーアブレーションが含まれます。照射、マイクロエマルジョン、化学還元は、ナノ粒子を開発するための一般的な化学技術です。超音波処理、エレクトロポレーション、インキュベーションは、薬物をナノキャリアにロードするための一般的な方法です。

これらのナノシステムを粘膜付着剤、刺激感受性物質、または抗体でコーティングすると、生体適合性、クリアランス率、特異性、およびバイオアベイラビリティが向上します。浸透および吸収促進剤は、システムの全体的な有効性を大幅に向上させます。画像研究と薬物輸送効率およびバイオアベイラビリティの測定により、これらの薬物送達システムの役割をさらに裏付けることができます。

脂質ベースのナノ粒子 (LNP) は、低毒性で放出を制御しながら分子を送達できます。リポソーム、固体脂質ナノ粒子 (SLN)、ナノ構造脂質キャリア (NLC)、ナノエマルジョンなどがその例です。

リポソームは、球状の小胞を形成するリン脂質で構成されています。この特性により、リポソームは高い生体適合性と生分解性を発揮します。研究では、鼻腔内での保持と吸収の増加、および脳内での高い生体分布により、リポソームを脳疾患の治療に応用できる可能性があると報告されています。^[37]以前の研究では、 mRNAと緑色蛍光タンパク質（GFP）を搭載したカチオン性リポソームが開発されました。マウスモデルでこの製剤を鼻腔内投与したところ、脳内での高い生体分布とmRNA-GFPの発現が実証されました。^[38]

固体脂質ナノ粒子（SLN）は、マトリックスを形成する固体脂質で構成され、界面活性剤によって安定化されています。それらは高い物理的安定性を示し、さまざまな温度で固体状態を維持します。研究に基づくと、リバスチグミン酒石酸塩（RT）を充填したSLNの鼻腔内送達は、毒性がなく、安定性があり、生物学的利用能が向上しました。^[39]形状の硬さと柔軟性の低下により、バースト放出が発生する場合があります。

ナノ構造脂質キャリア（NLC）は、固体脂質と水性脂質の混合物によって合成されます。NLCはSLNから開発されているため、第2世代LNPと呼ばれます。クルクミン（CRM）を配合したNLCの鼻腔内投与は、脳腫瘍の潜在的なシステムとして浮上した後、脳内の生体内分布と濃度を増加させました。^[40]

油、水相、乳化剤を含むミセルで作られた小さなコロイド系はナノエマルジョンと呼ばれます。テモゾロミドを充填したゲルナノエマルジョンの鼻腔内投与は、神経膠芽腫の治療において、持続放出と鼻から脳へのより良い浸透を示すことが観察されています。^[41]

ポリマーベースのナノ粒子は、天然または合成のいずれの原料からでも作ることができます。ナノスフィアとナノカプセルはポリマーナノ粒子システムです。天然ポリマーは環境や人体に存在します。一方、合成ポリマーは天然には存在せず、化学修飾を施して人工的に開発されたポリマーです。天然ポリマーベースのナノ粒子は、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、ゼラチンから構成されます。天然ポリマーは優れた生体適合性と生分解性、および低毒性を示します。合成ポリマーベースのナノ粒子は、ポリグリコール酸 (PGA)、ポリ乳酸 (PLA)、ポリ (L-ラクチド-コ-グリコリド) (PLGA) から構成されます。

ある研究では、てんかん治療のために抗てんかん薬フェニトイン（PHT）を配合したキトサンナノ粒子を評価しました。観察結果から、これらの粒子を鼻腔内投与した場合、高い安定性、持続放出、および生物学的利用能が示唆されました。 ^{[42]同様に、ポリマーベースのナノ粒子である}ラモトリギン（LTG）を配合したPLGAナノ粒子を投与すると、BBBを介した浸透性が向上し、生物学的利用能が高まりました。^[43]

エクソソームは遺伝情報を含む小胞構造です。最近、エクソソームは薬物キャリアとして利用されています。これらのシステムは、安定性、特異性、安全性が確認されています。さらに、エクソソームの送達は免疫原性の影響が少ないことが示されています。さらに表面修飾とリポソームとの結合により、治療効果が向上します。以前の研究に基づくと、Stat3阻害剤を搭載したエクソソームの鼻腔内送達により、脳の炎症が軽減され、脳腫瘍の成長が遅くなりました。^[44]

デンドリマーは、樹木構造に似た分岐ネットワークを持つ高分子です。一般的には球形で均質です。表面電荷と分子化学は、薬物の相互作用と放出に重要な役割を果たします。ポリ(アミドアミン) ( PAMAM )デンドリマーは、最も一般的に使用されているシステムです。ある研究では、ハロペリドールのデンドリマーベースの製剤の潜在的な用途を調査しました。鼻腔内投与では、標的化と溶解性が向上し、脳内での濃度が高くなることが示されました。^[45]薬剤は、製剤とナノ構造を通じてデンドリマーに充填することができます。^[46]

血液脳関門をバイパスする薬物送達システムでは、生理化学的特性の修正により安全性と有効性を高めることができます。サイズ、表面電荷、および親油性は、物質が血液脳関門をバイパスする上で重要な役割を果たします。分子が小さく、正に帯電し、またはより親油性であるほど、鼻から脳への送達の有効性は高まります。送達システムのサイズが小さくなると、浸透性が向上します。膜は負に帯電しているため、正の表面電荷を持つ粒子は静電的に相互作用し、生体接着性を高めます。親油性が高いキャリアほど、粘膜接着性と滞留時間が向上します。薬物システムの pH、溶解性、および水素結合の可能性も評価する必要がある生理化学的特性です。