温度応答性ポリマー

温度応答性ポリマーまたは熱応答性ポリマーは、温度によって物理的性質が急激かつ不連続に変化するポリマーです。 ^[1]この用語は、関係する性質が特定の溶媒への溶解性である場合によく使用されますが、他の性質が影響を受ける場合にも使用されることがあります。熱応答性ポリマーは、環境条件によって性質が連続的に変化する温度感受性（略して感熱性）材料とは対照的に、刺激応答性材料のクラスに属します。より厳密には、熱応答性ポリマーは、温度組成図に混和性ギャップを示します。混和性ギャップが高温で見られるか低温で見られるかによって、上臨界溶解温度（UCST）または下臨界溶解温度（LCST）が存在します。

研究は主に水溶液中で熱応答性を示すポリマーに焦点を当てています。有望な応用分野としては、組織工学、^[2]液体クロマトグラフィー、^{[3] [4]} 薬物送達^{[2] [5]}およびバイオ分離があります。^[6]商業的な用途は、LCSTポリマーでコーティングされた細胞培養プレートなど、ほんのわずかしかありません。

熱応答性ポリマー（同様にマイクロゲル）の理論は、1940 年代に Flory と Huggins の研究から始まりました。この 2 人は独立して、さまざまな温度の溶液中のポリマーについて同様の理論的予測を提示しました。

特定のポリマーに対する外部刺激の影響は、1960年代にヘスキンズとギュイエによって研究されました。^[7]彼らは、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)の下限臨界溶解温度(LCST)を32°Cとしました。

熱応答性ポリマー鎖は溶液中では拡張コイル構造をとります。相分離温度ではそれらは崩壊してコンパクトな球状体を形成します。このプロセスは静的および動的光散乱法によって直接観察できます。^{[8] [9]}粘度の低下は間接的に観察できます。表面張力を低下させるメカニズムがない場合、球状体は凝集し、その後濁りと目に見える粒子の形成を引き起こします。

相分離温度（つまり曇り点）はポリマー濃度に依存します。そのため、温度-組成図は広範囲の濃度にわたる熱応答挙動を表示するために使用されます。^[10]相はポリマーの少ない相とポリマーの多い相に分離します。厳密に二成分混合物の場合、共存する相の組成はタイラインを描くことで決定できます。ただし、ポリマーはモル質量分布を示すため、この単純なアプローチでは不十分な場合があります。

相分離の過程で、ポリマーを多く含む相は平衡に達する前にガラス化することがある。これは各組成のガラス転移温度に依存する。ガラス転移曲線を相図に追加すると便利であるが、実際の平衡ではない。ガラス転移曲線と曇り点曲線の交点はベルグマンス点と呼ばれる。^[11] UCSTポリマーの場合、ベルグマンス点より上では相が2つの液体相に分離し、この点より下では液体のポリマーが少ない相とガラス化したポリマーを多く含む相に分離する。LCSTポリマーでは逆の挙動が観察される。

ポリマーは、系のギブスエネルギーが減少すると、つまりギブスエネルギーの変化 (ΔG) が負になると、溶媒に溶解します。ギブス-ヘルムホルツ方程式の既知のルジャンドル変換から、ΔG は混合エンタルピー(ΔH) と混合 エントロピー(ΔS)によって決まることがわかります。

${\displaystyle \Delta G_{mix}=\Delta H_{mix}-T\cdot \Delta S_{mix}}$

化合物間の相互作用 がなければ、混合エンタルピーは存在せず、混合エントロピーは理想的である。複数の純粋化合物の理想的な混合エントロピーは常に正であり（-T∙ΔS 項は負）、ΔG はすべての組成に対して負となり、完全な混和性が生じる。したがって、混和性ギャップが観察されるという事実は、相互作用によってのみ説明できる。ポリマー溶液の場合、ポリマー-ポリマー、溶媒-溶媒、ポリマー-溶媒の相互作用を考慮する必要がある。ポリマー相図の現象論的記述モデルは、フローリーとハギンズによって開発された（フローリー-ハギンズ溶液理論を参照）。ギブスエネルギーの変化に対する結果として得られる方程式は、ポリマーの混合エントロピーの項と、すべての相互作用の合計を記述する相互作用パラメータで構成される。^[11]

${\displaystyle {\frac {\Delta G_{mix}}{RT}}={\frac {\phi _{1}}{m}}_{1}ln\phi _{1}+{\frac {\phi _{2}}{m}}_{2}ln\phi _{2}+\chi \phi _{1}\phi _{2}}$

どこ

• R =普遍気体定数
• m = 分子あたりの占有格子点数（ポリマー溶液の場合、m _{1 は}重合度にほぼ等しく、m ₂ =1）
• φ =ポリマーと溶媒の体積分率
• χ = 相互作用パラメータ

たとえば、フローリー・ハギンズ理論の結果は、ポリマーのモル質量が増加すると、UCST（存在する場合）が増加し、溶媒に富む領域にシフトすることです。ポリマーがLCSTおよび/またはUCST挙動を示すかどうかは、相互作用パラメータの温度依存性から導き出すことができます（図を参照）。相互作用パラメータは、エンタルピー寄与だけでなく、混合の非理想的なエントロピーも含み、これもまた多くの個別の寄与（たとえば、水溶液中の強い疎水効果）で構成されます。これらの理由から、古典的なフローリー・ハギンズ理論では、混和性ギャップの分子的起源について多くの洞察を提供できません。

熱応答性ポリマーは、特定の生体分子に結合する部分で機能化することができます。ポリマー-生体分子複合体は、わずかな温度変化によって溶液から沈殿することができます。^{[6] [12]}分離は、濾過または遠心分離によって達成することができます。

いくつかのポリマーでは、熱応答挙動を表面に転写できることが実証されています。表面はポリマーフィルムでコーティングされているか、ポリマー鎖が表面に共有結合しています。これにより、わずかな温度変化で表面の濡れ性を制御することができます。細胞の接着は親水性/疎水性に大きく依存するため、説明した挙動は組織工学で利用できます。^{[2] [13]}この方法では、酵素を追加で使用せずに、温度のわずかな変化だけで細胞を細胞培養皿から剥離することができます（図を参照）。それぞれの市販製品はすでに入手可能です。

熱応答性ポリマーは、液体クロマトグラフィーの固定相として使用できます。^[3]この場合、固定相の極性は温度変化によって変化し、カラムや溶媒の組成を変えずに分離力を変えることができます。ガスクロマトグラフィーの熱関連の利点は、熱不安定性のために液体クロマトグラフィーに限定されている化合物のクラスに適用できるようになりました。溶媒勾配溶出の代わりに、熱応答性ポリマーを使用すると、純粋に水性のアイソクラティック条件下で温度勾配を使用できます。^[14]システムの汎用性は、温度を変えるだけでなく、疎水性相互作用の強化を選択できる修飾部分を追加したり、静電相互作用の可能性を導入したりすることによっても制御されます。^[15]これらの開発により、疎水性相互作用クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー分離、および疑似固相抽出 (相転移のため「疑似」 ) の分野にすでに大きな改善がもたらされています。

3次元の共有結合ポリマーネットワークは、すべての溶媒に不溶性であり、良溶媒でのみ膨張する。^{[16] [17]}熱応答性ポリマーゲルは、温度による膨張度の不連続な変化を示す。体積相転移温度（VPTT）では、膨張度は劇的に変化する。研究者は、この挙動を利用して温度誘導性薬物送達を試みる。膨張状態では、先に組み込まれた薬物が拡散によって容易に放出される。^{[18]より洗練された「キャッチアンドリリース」技術は}、リソグラフィー^[19]と分子インプリンティング^[20]との組み合わせで開発されている。

物理ゲルでは、共有結合ゲルとは異なり、ポリマー鎖は共有結合していません。つまり、ゲルは、状況によっては良溶媒に再溶解する可能性があります。熱応答性物理ゲルは、熱応答性注射ゲルとも呼ばれ、組織工学で使用されています。^{[21] [22] [23] [2] [24]}これは、室温で熱応答性ポリマーを溶液に溶かして細胞と混合し、その溶液を体内に注入するものです。温度が上昇すると（体温まで）、ポリマーが物理ゲルを形成します。この物理ゲル内に細胞が封入されます。ポリマー溶液がゲル化する温度を調整することは、ポリマーの組成、^{[25] [26] [27] [28]}構造^{[25] [26]}やモル質量^{[27 ] など、多くの要因に依存するため、難しい場合があります。}

熱可逆性ゲルの中には、バイオメディカルに使用されているものもあります。例えば、タンパク質でできたハイドロゲルは、膝関節置換術の足場として使用されています。^[29]ベーキングでは、ペクチンなどの熱可逆性釉薬は、溶融後に固まってから元に戻る能力が高く評価されており、^[30]ナパージュやその他のプロセスで使用され、盛り付けられた料理の最終表面が滑らかになるようにしています。^{[31] [32]}製造業では、熱可塑性エラストマーは、一方向熱硬化性エラストマーとは異なり、熱可逆性により、ある形状に固めてから元の形状に戻すことができます。^[33]

実験的には、相分離は濁度測定によって追跡することができる。すべてのシステムに適した曇点を決定するための普遍的なアプローチはない。曇りの開始時の温度、透過率曲線の変曲点の温度、または定義された透過率（例えば50％）の温度として定義されることが多い。^[11]曇点は、疎水性含有量、^{[25] [26] [ 27] [28] [34]}構造^{[25] [26]}、さらにはモル質量など、ポリマーの多くの構造パラメータによって影響を受ける可能性がある。^{[27] [35]}

熱応答性ポリマー溶液の冷却および加熱時の曇点は、平衡化のプロセスに時間がかかることから一致しません。冷却および加熱時の曇点間の温度間隔はヒステリシスと呼ばれます。曇点は冷却および加熱速度に依存し、速度が低いほどヒステリシスは減少します。ヒステリシスは、温度、粘度、ガラス転移温度、および相分離状態で追加の分子内および分子間水素結合を形成する能力によって影響を受けることが示唆されています。^[36]

潜在的な用途におけるもう 1 つの重要な特性は、相分離の程度です。これは、相分離後の 2 つの相におけるポリマー含有量の差によって表されます。ほとんどの用途では、純粋なポリマーと純粋な溶媒での相分離が望ましいですが、実際には不可能です。特定の温度間隔での相分離の程度は、特定のポリマー溶媒相図によって異なります。

例：ポリスチレン（モル質量43,600 g/mol）の溶媒シクロヘキサン中における相図から、総ポリマー濃度が10％の場合、25℃から20℃に冷却すると、ポリマー含有量が1％のポリマー貧相とポリマー含有量が30％のポリマー富相に相分離することがわかる。^[37]

また、多くの用途では、透過率の急激な低下として反映される鋭い相転移が望ましい。相転移の鋭さは相分離の程度に関係するが、さらに存在するすべてのポリマー鎖が同じ曇り点を示すかどうかにも依存する。これは、ポリマー末端基、分散度、または共重合体の場合は共重合体の組成の変化に依存する。^[36]相分離の結果、熱応答性ポリマーシステムは、薬物および遺伝子送達、組織工学など、さまざまな実用的用途で明確に定義された自己組織化ナノ構造を形成することができる。用途に必要な特性を確立するために、相分離現象の厳密な特性評価は、核磁気共鳴（NMR）、動的光散乱（DLS）、小角X線散乱（SAXS）、赤外分光法（IR）、ラマン分光法、示差走査熱量測定（DSC）などのさまざまな分光法および熱量測定法によって実行することができる。^[38]

混合エントロピーが低いため、ポリマー溶液では混和性ギャップがしばしば観察されます。^[11]有機溶媒中でUCSTまたはLCST挙動を示すポリマーは数多く知られています。^[39] UCSTを示す有機ポリマー溶液の例としては、シクロヘキサン中のポリスチレン^{[37] [40]、} ジフェニルエーテル中のポリエチレン^{[41] [42]} 、アセトニトリル中のポリメチルメタクリレート^[43]などがあります。LCSTは、例えば、n-ヘキサン中のポリプロピレン^[44] 、ブチルアセテート中のポリスチレン^[45]、2-プロパノン中のポリメチルメタクリレートで観察されます。 ^[46]

水中で熱応答性を示すポリマー溶液は、溶媒としての水が安価で安全で生物学的に関連性があるため、特に重要です。現在の研究努力は、薬物送達システム、組織工学、バイオセパレーション（アプリケーションのセクションを参照）などの水ベースのアプリケーションに焦点を当てています。水中でLCSTを示すポリマーは多数知られています。^[11]最も研究されているポリマーはポリ（N-イソプロピルアクリルアミド）です。^{[47] [48] [49]}その他の例としては、ポリ[2-（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート]（pDMAEMA）^{[25] [26] [27] [28] [35]} ヒドロキシプロピルセルロース、^[50]ポリ（ビニルカプロラクタム）、^[51]ポリ-2-イソプロピル-2-オキサゾリン^[52]およびポリビニルメチルエーテル^{[53]があります。}

工業的に重要なポリマーの中には、LCSTとUCSTの両方の挙動を示すものがあるが、UCSTは0～100℃の領域外で見られ、極端な実験条件下でのみ観察できる。^[36]例としては、ポリエチレンオキシド、^{[54] [55] [56]}ポリビニルメチルエーテル^[57]およびポリヒドロキシエチルメタクリレートが挙げられる。^[58] 0～100℃の間でUCST挙動を示すポリマーもある。しかし、UCST挙動が検出されるイオン強度に関しては大きな違いがある。一部の両性イオン性ポリマーは、純水中だけでなく、塩を含む水や、さらに高い塩濃度でもUCST挙動を示す。^{[59] [60] [61] [62]}対照的に、ポリアクリル酸は高イオン強度でのみUCST挙動を示す。^[63]純水中および生理学的条件下でUCST挙動を示すポリマーの例としては、ポリ（ N-アクリロイルグリシンアミド） ^{[64] [65] [66] [67]}ウレイド官能化ポリマー^{[68] 、} N-ビニルイミダゾールと1-ビニル-2-（ヒドロキシメチル）イミダゾールの共重合体^[69]、またはアクリルアミドとアクリロニトリルの共重合体が挙げられる。^[70] UCSTが非イオン性相互作用に依存するポリマーは、イオン性汚染に非常に敏感である。少量のイオン性基は、純水中での相分離を抑制する可能性がある。

UCSTはポリマーの分子量に依存します。LCSTの場合、ポリ( N-イソプロピルアクリルアミド)の場合のように必ずしもそうではありません。^{[71] [72] [73]}

より複雑なシナリオは、直交する2つの熱応答性ブロック、すなわちUCST型ブロックとLCST型ブロックを特徴とするジブロック共重合体の場合には見受けられる。温度刺激を加えることにより、個々のポリマーブロックは異なる相転移を示す。例えば、温度を上昇させることにより、UCST型ブロックは不溶性-可溶性転移を特徴とし、LCST型ブロックは可溶性-不溶性転移を起こす。^{[74] [75] [76]}個々の相転移の順序は、UCSTとLCSTの相対的な位置に依存する。したがって、温度が変化すると、可溶性ポリマーブロックと不溶性ポリマーブロックの役割が逆転し、この構造反転は文献では通常「統合失調症」と呼ばれている。^{[77] [78] [79]}この動作のメカニズムに対する基本的な関心の他に、このようなブロック共重合体は、スマート乳化、薬物送達、およびレオロジー制御への応用が提案されている。^{[80] [81] [82]}統合失調症ジブロック共重合体は、センサー、スマートコーティングまたはナノスイッチ、ソフトロボットなどの用途に薄膜としても応用されている。^{[83] [84] [85] [86] [59]}