粘膜付着

粘膜接着とは、生物学的材料と粘液または粘膜との間の引力のことです。^[1]粘膜は、消化管、膣、肺、目などの上皮表面に接着します。粘膜は、その組成中に多量の水（約95%）を含むため、多くの水素高分子を含み、一般的に親水性です。しかし、ムチンには、ゲル状物質の形成を可能にする糖タンパク質も含まれています。 ^[1]粘液と生物学的材料の親水性結合および接着メカニズムを理解することは、最も効率的なアプリケーションを生み出すために非常に重要です。たとえば、薬物送達システムでは、マイクロサイズまたはナノサイズの薬物粒子を体内に効果的に輸送するために、粘液層を貫通する必要があります。^[2]生体 接着は、2つの生物学的材料が界面力によって一緒に保持されるメカニズムです。ポリマーの粘膜接着特性は、新鮮に分離した粘液を用いたレオロジー相乗効果の研究、引張研究、粘膜滞留時間研究によって評価できます。これらのin vitro法で得られた結果は、ヒトで得られた結果と高い相関性を示しています。^{[3] [4]}

粘膜接着にはいくつかの種類の結合メカニズムが関与しており、接着プロセスを可能にするのは各プロセス間の相互作用です。主なカテゴリは、濡れ理論、吸着理論、拡散理論、静電理論、破壊理論です。^[5]具体的なプロセスには、機械的連結、静電、拡散相互浸透、吸着、破壊プロセスが含まれます。^[6]

濡れ理論：濡れは接着の最も古く、最も一般的な理論です。液体溶液中の接着成分は基材の凹凸に固定され、最終的に硬化して接着する場所を提供します。^[6]表面張力効果は基材の表面に沿った接着剤の動きを制限し、デュプレの式によって接着の熱力学的仕事と関連しています。^[6]接着剤と基材の親和性は接触角を測定することで測定します。接触角がゼロに近いほど濡れやすい相互作用を示し、そのような相互作用は広がりやすいです。^[5]

吸着理論：吸着は広く受け入れられているもう1つの理論であり、基材と接着剤の間の接着は一次結合と二次結合によるものです。^[5]一次結合は化学吸着によるもので、比較的長持ちする共有結合と非共有結合をもたらします。共有結合の中では、ジスルフィド結合が最も重要であると考えられます。チオ化ポリマー（チオマーと呼ばれる）は、粘液糖タンパク質のシステインに富むサブドメインとジスルフィド結合を形成できる粘膜接着性ポリマーです。^[7]最近、チオマーと同様に粘膜表面と共有結合を形成できるいくつかの新しいクラスのポリマーが開発されました。これらのポリマーは、その構造にアクリロイル、メタクリロイル、マレイミド、ボロネート、N-ヒドロキシ（スルホ）スクシンイミドエステル基を持っています。^[8]非共有結合の中では、粘膜付着性キトサンと陰イオンに帯電した粘液との相互作用^[9]や水素結合などのイオン相互作用が最も重要であると考えられる。^[10]二次結合には弱いファンデルワールス力や疎水性サブ構造間の相互作用が含まれる。^[11]

拡散理論：拡散のメカニズムは、接着剤のポリマー鎖とムチン鎖が基質のマトリックスに浸透し、半永久的な結合を形成することです。 ^[6]接着剤と基質の類似性が高まるにつれて、粘膜接着の程度も高まります。^[5]結合強度は浸透の程度とともに増加し、接着強度が高まります。^[11]浸透速度は、拡散係数、吸着鎖の柔軟性の程度、移動度、接触時間によって決まります。^{[10]拡散メカニズム自体は、埋め込まれる分子鎖の長さと架橋密度の影響を受け、}濃度勾配によって駆動されます。^[5]

静電気理論：基板と接着剤の界面を横切る電子の移動を伴う静電気プロセスです。 ^[6]最終的な結果は、フェルミ層のバランスにより互いに引き付けられる電荷の二重層の形成であり、したがって接着を引き起こします。^[10]この理論は、基板と接着剤が異なる静電表面特性を持っているという仮定のもとでのみ機能します。^[11]

破壊理論：破壊理論は、特定の粘膜付着物の機械的強度を決定する主要なメカニズムであり、粘膜付着が発生した後に2つの材料を分離するために必要な力を説明します。^[10] 極限引張強度は分離力と付着物の全表面積によって決定され、破損は通常、界面ではなく表面の1つで発生します。^[5]破壊理論は分離力のみを扱うため、このメカニズムではポリマーの拡散と浸透は考慮されません。^[5]

粘膜接着プロセスは、粘着剤の表面と特性によって大きく異なります。しかし、このプロセスには接触段階と固化段階という2つの一般的な段階があることがわかっています。^[1]

接触段階は、接着剤と膜の間に生じる最初の濡れです。これは、2つの表面を近づけることによって機械的に発生する場合もあれば、吸入によって粒子が鼻腔内に沈着する場合のように、身体系を介して発生する場合もあります。小分子吸着物の初期吸着の原理は、DLVO理論によって説明できます。^[1]

DLVO理論によれば、粒子は引力と反発力のバランスによって浮遊状態に保たれる。この理論は、粘液層などの表面への粘膜付着性ポリマーなどの小分子の吸着に応用できる。粒子は一般に、凝固を促進するファンデルワールス引力を受ける。吸着の文脈では、粒子と粘液層は自然に引き付けられる。粒子間の引力は、表面積と体積の比が増加するため、粒子サイズが小さくなるにつれて増加する。これによりファンデルワールス相互作用が強くなるため、粒子が小さいほど粘膜に吸着しやすくなるはずである。^[1]

DLVO 理論は、粘膜接着における粒子と粘液層の接触を確立する際の、反発力によるいくつかの課題も説明しています。多くの身体系の場合と同様に、表面はイオンを含む溶液中にあると電気二重層を発達させ、接着剤と表面の間に静電反発力を生み出します。立体効果も粒子の表面への吸着を妨げる可能性があります。ポリマー粘膜接着剤が表面に吸着すると、システムのエントロピーまたは無秩序性が減少し、接着剤と膜の接触を確立することがより困難になります。大きな表面基を持つ接着剤も、表面に近づくとエントロピーが減少し、反発力を生み出します。^[1]

分子接着剤の初期吸着は、接着剤と膜の間の 濡れにも依存します。これは、ヤングの式を使用して説明できます。

${\displaystyle {\cos(\theta )\;=\;{\frac {\gamma _{mg}\;-\gamma _{bm}\;}{\gamma _{bg}}}}}$

ここで、は膜とガスまたは生体環境との間の界面張力、は生体接着剤と膜との間の界面張力、は生体接着剤と生体環境との間の界面張力、は膜上の生体接着剤の接触角である。理想的な接触角は0°であり、これは生体接着剤が膜を完全に濡らし、良好な接触が達成されることを意味する。界面張力は、ウィルヘルミープレートやデュノイリング法などの一般的な実験技術を使用して測定することができ、接着剤が膜と良好に接触するかどうかを予測することができる。^[11]${\displaystyle \gamma_{mg}}$${\displaystyle \gamma_{bm}}$${\displaystyle \gamma_{bg}}$${\displaystyle \theta}$

粘膜付着の強化段階では、強い付着や長期にわたる付着を強化するために、接着相互作用を確立します。水分が存在すると、粘膜付着物質が活性化され、システムが可塑化されます。^[10]この刺激により、粘膜付着分子が分離して自由になり、弱いファンデルワールス力と水素結合によって結合が進行します。^[10]表面が大きな剥離応力にさらされた場合、強化因子が不可欠です。^[1]強化段階を説明する複数の粘膜付着理論がありますが、主な2つは高分子の相互浸透と脱水に焦点を当てています。

高分子相互浸透理論は、拡散理論としても知られ、粘膜付着性分子と粘液糖タンパク質は、それらの鎖の相互浸透と二次的な半永久的な接着結合の形成によって相互作用すると述べている。^{[10]高分子}相互浸透理論が起こるためには、粘膜付着性デバイスが化学的相互作用と機械的相互作用の両方に有利な特徴または特性を持っていることが必要である。[10] 粘膜付着特性を示すことができる分子は、水素結合構築基、高分子量、柔軟な鎖、および表面活性特性を持つ分子である。^[10]

接着力の増加はポリマー鎖の浸透度と関連していると考えられています。^[10]文献によると、効率的な生体接着結合に必要な浸透度は0.2〜0.5μmの範囲にあります。^[10]次の式を使用して、ポリマー鎖と粘液鎖の浸透度を推定できます。

${\displaystyle {l={(t\times D_{b}})^{1/2}}}$

粘膜接着性物質の粘液中への拡散係数と接触時間との関係を示す。 ^[10]浸透深さがポリマー鎖長とほぼ等しいときに最大接着強度に達する。^[10]相互溶解性と構造類似性により粘膜接着結合が向上する。^[1]${\displaystyle t}$${\displaystyle D_{b}}$

脱水理論は、粘膜接着が急速に起こる理由を説明します。水性環境で急速にゲル化できる 2 つのゲルを接触させると、平衡状態に達するまで 2 つのゲル間で動きが起こります。^[1]水との親和性が強いゲルは、浸透圧が高く、膨張力も大きくなります。^[1]これらのゲルが粘液ゲルと接触すると、浸透圧の差によって製剤に水が引き込まれ、粘液ゲルが急速に脱水され、平衡状態に達するまで混合と凝固が強制されます。^[12]

この製剤と粘液の混合物は粘膜との接触時間を増加させ、接着結合の強化につながる可能性がある。^[12]しかし、脱水理論は固形製剤や高度に水分を含んだ形態には適用されない。^[1]

投与形態と投与経路に応じて、粘膜接着剤は局所的または全身的な薬物送達に使用できます。粘膜接着剤の粘膜接着特性の概要は、Vjera GrabovacとAndreas Bernkop-Schnürchによって提供されています。^[13]このような薬物の生物学的利用能は、各適用経路に固有の多くの要因によって影響を受けます。一般的に、粘膜接着剤はこれらの部位での接触時間を増加させ、滞留時間を延長し、効果的な放出速度を維持するように機能します。これらのポリマーコーティングは、それぞれが投与経路に特に適したさまざまな液体および固体投与量に適用できます。

錠剤は、粘膜付着性コーティングの使用に適した小さな固形剤です。コーティングは特定の粘膜に付着するように処方できるため、全身投与と局所投与の両方が可能です。錠剤は、その大きさと硬さのために他の投与経路で投与すると患者のコンプライアンスが低下するため、通常は経腸投与されます。^[10]

一般的に、パッチは薬剤の放出に寄与し、その放出を制御する3つの独立した層で構成されています。外側の不浸透性の裏打ち層は放出方向を制御し、接触部位からの薬剤の損失を減らします。また、他の層を保護し、機械的なサポートとして機能します。中間のリザーバー層は薬剤を保持し、指定された投与量を提供するように調整されています。最後の内側の層は粘膜接着剤で構成されており、パッチが特定の粘膜に接着できるようにします。^[10]

ゲルは液体または半固体の投与剤として、固形剤では患者の快適性に影響が出る場合によく使用されます。その代償として、従来のゲルは保持率が低いです。非固体の投与剤は投与部位で位置を維持できないため、薬剤の予期せぬ損失が発生します。粘膜接着剤は、塗布後にゲルの粘度を動的に増加させることで保持力を高めます。これにより、ゲルは患者の快適性を維持しながら、局所部位で薬剤を効果的に投与することができます。^[10]

これらの剤形は、眼や鼻腔に薬剤を送達するために一般的に使用されています。動的粘膜表面での保持を改善するために、粘膜付着性ポリマーが含まれていることがよくあります。一部の高度な点眼剤処方は、薬剤投与時に液体からゲルに変化することもあります（いわゆるインサイチュゲル化システム）。たとえば、プルロニックを含むゲル形成溶液は、点眼剤の効率を改善し、眼表面での保持を改善するために使用できます。^[14]

0.1～0.7 mm の厚さの粘液層を持つ口腔は、粘膜付着性薬剤の重要な投与経路として機能します。浸透部位は舌下と頬の2 つのグループに分けられ、前者は後者よりもはるかに浸透性があります。しかし、舌下粘膜は唾液も多く分泌するため、保持率は比較的低くなります。したがって、舌下粘膜は効果の発現が早く、持続時間が短い治療に適しており、頬粘膜はより長い投与量と効果発現時間に適しています。この二分性のため、口腔は局所投与と全身投与の両方に適しています。口腔用の一般的な剤形には、ゲル、軟膏、パッチ、錠剤などがあります。剤形によっては、唾液を飲み込むことで薬剤が失われることがあります。これは、パッチでよく見られる不浸透性コーティング (,) を口腔に面した剤形側に重ねることで最小限に抑えることができます。^[15]

^{160 cm 2}の活性表面積を持つ鼻腔は、粘膜付着剤の投与経路として注目に値する。粘膜を覆う繊毛の掃き掃除運動により、鼻粘液は 10 ～ 15 分で急速に回転する。このため、鼻腔は迅速な局所投薬に最も適している。さらに、血液脳関門に近いため、中枢神経系に特殊な薬剤を投与するのに便利な経路である。鼻腔内での一般的な投薬形態は、ゲル、溶液、エアロゾルである。しかし、粒子およびマイクロスフィアに関する最近の研究では、主に粘膜付着剤の使用により、非固体形態の薬剤よりも生物学的利用能が高まっていることがわかっている。^[16]

眼内では、全身投与で治療濃度を達成することは困難です。眼が治療濃度に達する前に、体の他の部分が薬剤の毒性レベルに達することがよくあります。そのため、線維性膜を介した直接投与が一般的です。これは、まばたき、涙の分泌、角膜上皮の緊張など、多数の防御機構が存在するため困難です。推定では、涙のターンオーバー率は5分であり、これはほとんどの従来の薬剤が長期間保持されないことを意味します。粘膜接着剤は、粘度を高めるか、眼の周囲の粘膜の1つに直接結合することにより、保持率を高めます。^{[15] [17]}

膀胱内薬物投与は、カテーテルを通して膀胱に薬剤を送達するものである。^[18]この投与経路は、膀胱癌および間質性膀胱炎の治療に用いられる。膀胱内での薬剤の保持は比較的悪く、これは定期的な排尿の必要性と関係している。一部の粘膜付着性物質は、膀胱内の粘膜の内壁に付着し、尿による洗い流し効果に抵抗し、持続的な薬剤送達を提供することができる。^{[19] [20]}

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