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カチオン性リポソームは、正に帯電した脂質を含む球状構造です。カチオン性リポソームのサイズは40 nmから500 nmまで様々で、脂質二重層が1つ（単層）または複数（多層）あります。 [1]リン脂質の正電荷により、カチオン性リポソームはイオン相互作用を通じて、負に帯電した核酸（DNA、mRNA、siRNA）と複合体を形成できます。核酸と相互作用すると、カチオン性リポソームは凝集小胞のクラスターを形成します。[2]これらの相互作用により、カチオン性リポソームは水性コンパートメントまたは脂質二重層内にさまざまな治療薬や診断薬を凝縮してカプセル化できます。[3] [4]これらのカチオン性リポソーム-核酸複合体は、リポプレックスとも呼ばれます。カチオン性リポソームは全体的に正に帯電しているため、従来のリポソームよりも負に帯電した細胞膜と相互作用しやすくなります。[3]この正電荷は、血流中の血漿タンパク質に結合してオプソニン化を引き起こすなど、生体内でいくつかの問題を引き起こす可能性もあります。 [5]これらの問題は、脂質組成を通じてカチオン性リポソームの物理的および化学的特性を最適化することで軽減できます。[5]カチオン性リポソームは、細胞を効率的にトランスフェクトできるため、遺伝子治療における送達ベクターとしての使用がますます研究されています。 [3] [4]カチオン性リポソームの一般的な用途は、抗がん剤の送達です。[3]
歴史
1960年代、アレック・D・バンガムは、ケンブリッジ大学バブラム研究所での研究に基づき、水性中心を取り囲む同心円状の脂質二重層としてリポソームを発見した。 [6] [7]最初の製剤はすべて天然脂質を使用して設計された。[6] 1987年、フィリップ・フェルグナーは、1982年から1988年にかけてシンテックスで行ったカチオン性脂質の研究に基づき、カチオン性脂質を使用してDNAを細胞に導入する最初のアプローチを発表した。 [8]フェルグナーは、遺伝子送達に使用される最初のカチオン性脂質であるN- [1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル] -N、N、N-トリメチルアンモニウムクロリド（DOTMA）を導入した。[9]
構成
カチオン脂質の使用は、リポソームの全体的な安定性と効率を高めるのに役立ちます。カチオン脂質自体は核酸をリポソームに封入することができますが、エンドソーム脱出と呼ばれるプロセスのため、トランスフェクション効率は低くなります。エンドソーム膜を不安定化し、エンドソーム脱出を促進する脂質は、融合性脂質として知られています。カチオン脂質にヘルパー脂質を追加すると、トランスフェクション効率が大幅に向上します。[3]
より高いトランスフェクション効率を持つカチオン性リポソームは、カチオン性リン脂質といくつかの中性ヘルパー脂質で構成されています。一般的に使用されるカチオン性リン脂質は DOTMA で、一般的に使用される融合性ヘルパー脂質はジオレオイルホスファチジルエタノールアミン (DOPE) です。一般的に使用される中性ヘルパー脂質には、コレステロールとポリエチレングリコール (PEG)脂質があります。[3]これらの成分はすべて生体適合性があり、人体で生分解性であるため、カチオン性リポソームは有用な遺伝子送達ベクターとなっています。[6]
リン脂質はそれぞれ疎水性の尾部と親水性の頭部基を持っているため、親水性の頭部が外側を向き、疎水性の尾部が内側を向いた脂質二重層を形成することができる。DOTMAに加えてDOPEを加えると、カチオン性脂質がエンドソーム膜に融合したときに、核酸がエンドソームから細胞質に逃げるのを促進する。[3]コレステロールを加えると、リポソームが安定し、核酸をより効率的にカプセル化するのに役立ちます。コレステロールで脂質二重層の構造と柔軟性を調節すると、リン脂質をより高密度に組み立てることができます。[5] PEG脂質はリポソームの外表面に結合し、保護層として機能し、タンパク質コロナの形成を減らします。[3]リポソームの表面にPEGが存在すると、カチオン性リポソームの血液循環時間が大幅に長くなります。[5] [6]
製造業
カチオン性リポソームはリポソームと同様に製造される。カチオン性リポソームの形成には超音波処理、押し出し、ボルテックスなどの複数のプロセスが使用できる。しかし、これらの方法に伴うせん断力は、カプセル化前に核酸を損傷する可能性がある。マイクロ流体工学は、現在の方法に伴うせん断力や損傷なしにカチオン性リポソームを形成することを目的として現在研究されている分野である。[11]
配信メカニズム生体内
カチオン性リポソームは、エンドサイトーシス経路または細胞膜融合を介して核酸を細胞内に送達することができる。[3] [12]融合性カチオン性リポソームは、ほぼ例外なく細胞膜融合を介して核酸を送達する。[3]正に帯電したカチオン性リポソームと負に帯電した細胞表面との融合により、DNAが効率的に細胞膜を介して直接送達される。 このプロセスは、アニオン性リポソーム製剤の分解につながるエンドソーム-リソソーム経路を回避します。[13]ラメラ相のカチオン性リポソームは、エンドサイトーシス、具体的にはクラスリン媒介エンドサイトーシス（CME）、カベオラ媒介エンドサイトーシス（CavME）、およびマクロピノサイトーシスを介して核酸を送達する。[3]
体内に投与された後、カチオン性リポソームは脂質を消化できる内因性酵素の存在により生分解性となる。[14]
アプリケーション
がん治療薬の送達
エンドTAG-1
パクリタキセル（PTX）は、卵巣がん、乳がん、膵臓がんなど、多くの種類のがんの治療に使用される化学療法薬です。[7] PTXは腫瘍内皮細胞の増殖を阻害することで作用しますが、その不利な薬物動態および物理的特性によって引き起こされる生体内送達の問題があります。研究によると、PTXを服用した患者の中には、腎毒性や神経毒性などの副作用を経験する人がいることが示されています。[7] [15]
SynCore Bio 社の EndoTAG-1 は、PTX が埋め込まれたカチオン性リポソーム製剤です。この製剤に使用されているカチオン性脂質は、ジオレオイルオキシプロピルトリメチルアンモニウム (DOTAP) です。[16] PTX が埋め込まれたカチオン性リポソームは、腫瘍血管新生に必要な負に帯電した腫瘍内皮細胞と相互作用し、腫瘍への血液供給を減らします。[7] [16]このメカニズムにより、EndoTAG-1 は腫瘍の血管新生を防ぎ、腫瘍の増殖を抑制します。[16] EndoTAG-1 は現在、第 III 相臨床試験調査中であり、ゲムシタビンとの併用で膵臓腺癌を特に標的としています。[17]
問題生体内
細胞毒性
カチオン性脂質の正電荷は細胞毒性効果を持つことが示されており、これらの脂質はいくつかのアポトーシス促進性および炎症促進性 細胞シグナル伝達経路を活性化することができる。[10]これらの脂質のカチオン性は、ヘッドグループの構造に関連している。 [10]特に、一部のカチオン性脂質（例：DOTMA）の4級アンモニウムヘッドグループは、他のカチオン性脂質のペプチドヘッドグループよりも細胞毒性が高いことがわかった。[10]この細胞毒性効果は、カチオン性リポソームの表面にPEGを添加することで軽減できる。[3] [5] [6]
オプソニン化
静脈内投与により投与された場合、陽イオン性リポソームはオプソニン化を引き起こす可能性があります。これは、オプソニンが外来病原体を貪食によって排除するためにタグ付けするときに起こる免疫反応です。[3] [18]陽イオン性リポソームは正電荷を帯びているため、さまざまな血漿タンパク質に結合し、その表面にタンパク質コロナを形成して生物学的アイデンティティを完全に変化させます。[3]この新しい生物学的アイデンティティにより、オプソニンがそれらを病原体としてタグ付けし、貪食による排除を促進します。[3]
参照
参考文献
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