Loading article…
ドノヒュー症候群（レプラコーン症候群とも呼ばれる）は、極めてまれで重篤な遺伝性疾患です。レプラコーン症候群という名前は、神話上の妖精レプラコーンに由来しており、この疾患の特徴である小柄な体格、飛び出した目、上向きの鼻孔など、妖精に似た身体的特徴をいくつか持っています。この疾患は、インスリン受容体の形成に必要な遺伝情報を含むINSR遺伝子の変異によって引き起こされます。[ 2 ]その結果、罹患者はインスリン受容体の数が減少したり、インスリン受容体の機能が著しく低下したりします。インスリン受容体の機能の欠如と障害により、重度のインスリン抵抗性によって血糖値を調節できなくなります。これは最終的に、全身の組織や臓器の発達に影響を与えます。レプラコニズムは、身体的な異常に加えて、内分泌系の異常も特徴としており、高血糖（高血糖値）、低血糖（低血糖値）、高インスリン血症（高インスリン値）、陰茎や陰核などの性器の肥大といった症状を引き起こす可能性がある。
ドノヒュー症候群の特徴的な顔の特徴としては、突出した低い位置にある耳、広がった鼻孔、異常に広い口、離れた両目などが挙げられます。身体的特徴としては、発育不全（妊娠中を含む）、皮下脂肪組織の欠如、筋萎縮、多毛症（過剰な体毛の成長）、異形成（爪の奇形）などが挙げられます。[ 3 ]さらに、罹患者には黒色表皮腫と呼ばれる状態が見られ、皮膚の一部が黒ずんで厚くなり、ベルベットのような外観になります。性別特有の特徴としては、陰核と乳房の肥大、罹患女性における卵巣嚢胞、罹患男性における陰茎の肥大などが挙げられます。[ 3 ]『小児医学ジャーナル』で、ドノヒューと内田は、妊娠7ヶ月目で成長が止まったように見える罹患姉妹について報告しました。彼女たちは生後4ヶ月になる前に亡くなりました。[ 4 ]非常に早期の死亡（または自然流産）が典型的ですが、罹患した人が10年以上生きることもあります。[ 4 ]
インスリン受容体の機能不全に起因する内分泌系の異常には、インスリン抵抗性、低血糖症、高血糖症（食事の有無によって異なる）、および高インスリン血症が含まれる。
インスリン抵抗性はあるものの成長や皮下脂肪分布は正常な、より軽度の病型も知られている。[ 5 ]これは同じ遺伝子のより軽度の変異によって引き起こされる。
ドノヒュー症候群は常染色体劣性遺伝疾患です。この疾患の原因となる変異は、19番染色体の短腕（19p13.2）にあるINSR遺伝子（インスリン受容体）のコード配列内にあり、不活性な受容体分子の産生を引き起こします。[ 1 ]インスリン受容体の機能を著しく損なう変異はどれも同様の効果をもたらすため、この疾患の原因となる変異は複数存在します。INSR遺伝子は12万塩基対以上あり、1382個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする22個のエクソンを含んでいます。[ 6 ]細胞の種類によっては、イントロンの一部がスプライシングされる場合とされない場合があります。 [ 7 ]
ドノヒュー症候群を引き起こすことが知られている遺伝子変異には、タンパク質の早期終結を引き起こすナンセンス変異、フレームシフトを引き起こす付加または欠失変異[ 8 ]、単一のミスセンス変異[ 4 ]、および上記のより軽度な形態では、受容体タンパク質のイソロイシンをメチオニンに変化させる単一のコドン変化[4 ]が含まれる。この遺伝子の変異の中には、ドノヒュー症候群を伴わないインスリン抵抗性糖尿病を引き起こすものもある[ 4 ] 。
遺伝子の変異は極めてまれであるため、ほとんどの症例は、例えばいとこ同士の近親婚によって生じる。 [ 4 ]ただし、正確な変異は必ずしも同じである必要はない。両親からそれぞれ1つずつ、2つの異なる変異アレルを遺伝することによって疾患が引き起こされる場合があり、その場合、患者は複合ヘテロ接合体となる。[ 9 ]
ヘテロ接合体（つまり、インスリン受容体の正常アレルを1つだけ持つ保因者）は影響を受けません。理論上、ヘテロ接合体の両親からこの病気の子供が生まれる確率は4分の1で、影響を受けない子供の3分の2は保因者になります。しかし、胎児がこの病気を持っている場合、自然流産（流産）が起こることが多いため、実際にはドノヒュー症候群を持って生まれてくる子供の割合は25%未満になります。[ 4 ]
遺伝子検査で保因者を特定することは可能ですが、非常に稀な疾患であるため、例えば罹患した兄弟姉妹やいとこがいるなど、検査を受ける人が保因者であると疑われる理由がない限り、通常は行われません。多くの異なる突然変異によって引き起こされる遺伝性疾患であるため、特定の民族グループに限定されるものではなく、様々な民族の人々にみられます。
この病気の原因は、完全に機能するインスリン受容体の欠如であり、胎児の発育中およびその後に深刻な影響を及ぼします。ある症例では、（膵臓細胞を培養することによって）変異アレルによって生成された受容体は、正常な受容体の約15%しか有効ではないことがわかりました。[ 4 ]インスリンを生成、貯蔵し、必要に応じて放出する膵臓のβ細胞は、非常に大きいか、数が多いことがよくあります。[ 4 ]
体内のインスリンの役割は、グルコースの細胞内への取り込みを促進することです。インスリンが細胞表面のインスリン受容体に結合すると、インスリン受容体はシグナルを送り、最終的にグルコース輸送タンパク質GLUT4が細胞膜に結合します。さらに、インスリンがインスリン受容体に結合すると、いくつかのシグナル伝達カスケードが開始され、いくつかの代謝経路を介して細胞の成長と分化、タンパク質合成、グルコース合成、および糖新生の阻害が促進されます。したがって、機能不全のインスリン受容体は、前述の細胞プロセスに対するシグナル伝達カスケードを適切に開始することができません。ドノヒュー症候群に関連する問題の多くは、インスリン受容体がインスリン様成長因子に結合し、血糖値の調節におけるよく知られた役割に加えて、胚の成長を調節していることに起因している可能性があります。[ 10 ]
ドノヒュー症候群の診断方法はいくつかあります。この疾患の性質上、ドノヒュー症候群は遺伝学的、症状学的、またはその両方によって診断できます。ドノヒュー症候群は遺伝性疾患であるため、遺伝子検査によって診断できます。これらの遺伝子検査には、診断検査、保因者検査、予測検査、発症前検査、および法医学的検査が含まれます。出生前には、羊水穿刺によって、子供がドノヒュー症候群になるかどうかを判断できます。[ 2 ]さらに、この疾患は、血液中のインスリン濃度と欠陥のあるインスリン受容体を測定する検査によって診断できます。
ドノヒュー症候群の治療法は現在ありませんが、この疾患を持つ患者への治療は、個々の患者に現れる症状に合わせて個別に調整されます。小児科、内分泌科、皮膚科など、それぞれの専門分野の専門家からなる医療チームがこの疾患を持つ患者を治療することがよくあります。[ 3 ]治療では、皮膚の欠陥、ホルモンバランスの乱れ、子供の正常な成長の進行など、患者の特定の機能障害に対処することがよくあります。
予後は非常に悪く、早期死亡が一般的です。[ 1 ]実際、軽症型を除いてほとんどの患者は1年以内に死亡しますが、それより長く生存した例はほとんどありません。[ 4 ]この疾患を引き起こす変異の多様性を考えると、このようなばらつきは驚くべきことではありません。
ドノヒュー症候群は、世界中で100万人に1人の割合で発生する極めてまれな疾患です。医学界では数十例が報告されており、報告された症例では、女性が男性の2倍の確率でこの疾患を発症することが分かっています。
ドノヒュー症候群は、1948年にカナダの病理学者ウィリアム・L・ドノヒュー（1906～1985）によって初めて特定されました。[ 11 ]レプラコニズムという名称は、患者の親の中には侮辱的だと感じる人もいるため、ほとんど使われなくなりました。[ 4 ]
国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所は、重度のインスリン抵抗性の治療におけるレプチンの有効性を調べる第2相臨床試験を2001年に後援した。この研究では、インスリン受容体に既知の欠陥がある重度のインスリン抵抗性の11歳と13歳の2人の子供が対象となった。この研究の目的は、レプチンがインスリンシグナルカスケード内の分子を開始することでインスリン受容体の欠陥を克服できるかどうかを確認することであった。[ 12 ]現在までに結果はまだ報告されていないが、この臨床試験の方向性は有望である。