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| エイリアス | IDE、インシュリシン、インスリン分解酵素 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 146680; MGI : 96412;ホモロジーン: 3645;ジーンカード：IDE; OMA :IDE - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インスリン分解酵素はIDEとしても知られる酵素です。[4]
IDEはインスリンプロテアーゼとも呼ばれ、 M16メタロプロテアーゼファミリーに属する大型の亜鉛結合プロテアーゼで、配列が大きく異なる複数の短いポリペプチドを切断することが知られています。このファミリーの他のメンバーには、ミトコンドリアプロセッシングペプチダーゼ[5]やプレシーケンスプロテアーゼ[6]などがあります。
構造
遺伝子
IDE遺伝子はインスリン分解酵素タンパク質をコードしている。ヒト遺伝子IDEは28のエクソンを持ち、染色体バンド10q23-q25に位置している。[4]
タンパク質
選択的スプライシングにより、ヒトタンパク質インスリン分解酵素には2つのアイソフォームがあります。アイソフォーム1はサイズが約118 kDaで、1019個のアミノ酸で構成されていますが、アイソフォーム2はサイズが約54.2 kDa [7]で、464個のアミノ酸で構成されています（1〜555個のアミノ酸が欠落しています）。このタンパク質アイソフォームの計算された理論的なpIは6.26です。[8] ShenらによるIDEの構造研究[9]は、プロテアーゼの機能メカニズムに関する洞察を提供しました。以前に決定された細菌プロテアーゼピトリリシンの構造を彷彿とさせるIDEの結晶構造は、亜鉛結合活性部位を含むタンパク質分解チャンバーを形成する明確なNおよびC末端ユニットを明らかにしています。さらに、IDE は 2 つの構造で存在できるようです。1 つは基質が活性部位にアクセスできるオープン構造、もう 1 つは活性部位が 2 つの凹状ドメインによって形成されたチャンバー内に含まれるクローズド状態です。オープン構造を好む標的変異により、触媒活性が 40 倍に増加します。この観察に基づいて、アルツハイマー病の治療法として、IDE の構造優先性をオープン状態にシフトし、Aβ の分解を促進して凝集を防ぎ、理想的には病気の症状につながるニューロンの損失を防ぐことが考えられると提案されています。[9]
関数
IDE は、インスリンというホルモンの B 鎖を分解する能力によって初めて特定されました。この活性は 60 年以上前に観察されましたが[10] 、 B 鎖切断を特に担う酵素は最近になって特定されました。[11] この発見により、IDE と、以前に特徴付けられた細菌性プロテアーゼであるピトリリシンとの間にかなりのアミノ酸配列の類似性が明らかになり、共通のタンパク質分解メカニズムが示唆されました。変性条件下でのゲル電気泳動中に 110 kDa で移動する IDE は、その後、シグナル伝達ペプチドであるグルカゴン、TGF α、β-エンドルフィンなどの追加の基質を持つことが示されました。[12]
臨床的意義
アルツハイマー病
IDE がアルツハイマー病の発症に関与するペプチドであるアミロイドベータ(Aβ)を分解できることが発見されたため、IDE に対する関心が高まっています。[13] この疾患の根本的な原因は不明ですが、観察される主な神経病理はアミロイドプラークと神経原線維変化の形成です。アミロイド仮説と呼ばれる疾患の仮説的メカニズムの 1 つは、原因物質が疎水性ペプチド Aβ であり、これが四次構造を形成し、不明なメカニズムによって神経細胞死を引き起こすことを示唆しています。Aβ は、 β セクレターゼと γセクレターゼと呼ばれるプロテアーゼによるアミロイド前駆体タンパク質(APP) のタンパク質分解処理の結果として生成される副産物です。この処理の生理学的役割は不明ですが、神経系の発達に役割を果たしている可能性があります。[14]
多数の試験管内および生体内研究で、IDE、Aβ分解、およびアルツハイマー病の間に相関関係があることが示されています。IDE遺伝子の両方の対立遺伝子を欠損するように設計されたマウスでは、Aβ分解が50％減少し、脳にAβが蓄積します。[15]遺伝的に受け継がれたアルツハイマー病の研究では、罹患した個人においてIDE発現[16]と触媒活性[17]の両方が低下していることが示されています。疾患におけるIDEの役割は明らかであるにもかかわらず、その生理学的機能についてはほとんどわかっていません。IDEは、細胞質、ペルオキシソーム、エンドソーム、プロテアソーム複合体[18]、および脳血管内皮細胞の表面など、いくつかの場所に局在しているため、生理学的機能は多様である可能性があります。[19] 前述のタンパク質構造の観察に基づいて、アルツハイマー病に対する可能性のある治療法として、IDEの立体構造の好みをオープン状態にシフトさせ、それによってAβの分解を促進し、凝集を防ぎ、理想的には病気の症状につながる神経細胞の損失を防ぐことが提案されている。
細胞外アミロイドβタンパク質の調節
IDE が細胞質とペルオキシソームに局在するという報告[20]から、プロテアーゼが内因性 Aβ を分解する仕組みについて懸念が生じている。いくつかの研究では、培養細胞の培養上清中にインスリン分解活性が検出されており[21] [22]、細胞膜の透過性と、漏出細胞からの IDE の放出の可能性を示唆している。Qiu らは、酵素に対する抗体を用いて細胞外培地中に IDE が存在することを明らかにした。また、カラムクロマトグラフィーからの溶出を用いて Aβ 分解活性のレベルを定量化した[23]。培養上清中の IDE の存在と Aβ 分解活性を相関させることで、漏出膜が細胞外 IDE 活性の原因であることが確認された。しかし、他の報告では、それがエクソソームを介して放出されることが示されている。[24]
Aβのオリゴマー化における潜在的な役割
最近の研究では、合成Aβのオリゴマー化は競合的IDE基質であるインスリンによって完全に阻害されることが観察されている。[23]これらの知見は、IDE活性が複数のAβ断片を結合できることを示唆している。Quiらは、IDEによって生成されたAβ断片は、Aβペプチドのオリゴマー化を促進するか、またはそれ自体がオリゴマー化できると仮説を立てた。また、IDEがまだ調査されていない独立した作用によってAβの分解とオリゴマー化を媒介する可能性も十分にある。
機構
IDE 酵素のメカニズムは、まだ十分に解明されていません。提案されているメカニズムの 1 つ[25]の最初のステップでは、亜鉛結合水酸化物基が炭素基質に求核攻撃を行い、中間体 INT1 を形成します。この種では、Zn 2+ −OH 結合が切断された結果、亜鉛結合水酸化物が基質のカルボニル炭素に完全に転移していることが分かります。TS2 では、Glu111 残基が回転して適切な配置になり、アミド窒素と基質の炭素原子に結合した −OH 基との 2 つの水素結合を形成し、同時に水素供与体と受容体として機能します。2 番目に引用された結合の形成は、INT1 レベルで以前に切断された Zn 2+ −OH 結合の再確立を促進します。求核付加とペプチド アミド窒素のプロトン化は非常に高速なプロセスであり、触媒プロセスの 1 つのステップとして発生すると考えられています。経路上の最終種は、生成物 PROD です。[25] TS3で起こったGlu111のプロトンの基質のアミド窒素への転移の結果として、ペプチドのN-C結合が切断される。
反応経路全体を見ると、このプロセスにおける律速段階は求核付加であることが分かる。この時点以降、触媒反応は特に障害なく進行するはずである。[26] [27]
参考文献
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外部リンク
- ペプチダーゼとその阻害剤に関する MEROPS オンライン データベース: M16.002
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるインスリン分解酵素