ヘモグロビンD

ヘモグロビンD（HbD）は、赤血球を構成するタンパク質複合体であるヘモグロビンの変異体です。元々の同定場所に基づいて、ヘモグロビンD-ロサンゼルス、ヘモグロビンD-パンジャブ、^[1] D-ノースカロライナ、D-ポルトガル、D-オークリッジ、D-シカゴなど、いくつかの名前で知られています。^[2]ヘモグロビンD-ロサンゼルスは、1951年にハーヴェイ・イタノによって最初に特定されたタイプであり、その後、ヘモグロビンD-パンジャブが、パンジャブ（パキスタンとインドの両方）とグジャラートのシク教徒によく見られる最も豊富なタイプであることが発見されました。 ^[3]

121番目のアミノ酸の位置にグルタミン酸を持つ通常の成人ヒトヘモグロビン（HbA）とは異なり、HbAは代わりにグルタミンを持っています。^[4]単一のアミノ酸置換が、致命的な遺伝性貧血から軽度の溶血性貧血（赤血球の異常な破壊）まで、さまざまな血液疾患を引き起こす可能性があります。 ^[5]遺伝的継承のタイプに応じて、4つの異なる状態を引き起こす可能性があります：^[4]ヘテロ接合性（11番染色体の1つだけに遺伝する）HbD形質、HbD-サラセミア、HbS-D（鎌状赤血球）病、および非常にまれにホモ接合性（11番染色体の両方に遺伝する）HbD病。^[6]これは、HbA、HbC、およびHbSに続いて発見された4番目のヘモグロビンタイプです。^[1] HbCおよびHbSに続いて特定された3番目のヘモグロビン変異体です。^[2] HbC、HbS、HbOに次いで4番目に多いヘモグロビン変異体である。^[5]

ヘモグロビンは、 1840年にライプツィヒ大学のドイツの生化学者フリードリヒ・ルートヴィヒ・ヒューネフェルトによって、ミミズの体液と動物の血液から形成されたある種の結晶として発見されました。^{[7] [8]}タンパク質の性質が確立されると、別のドイツ人フェリックス・ホッペ・ザイラーは1864年にヘモグロビン（文字通り「血液タンパク質」）と名付けました。 ^{[9] [10]}酸素輸送体としての役割は後に確立されました。^[1]カリフォルニア工科大学のライナス・ポーリングとハーヴェイ・イタノは、鎌状赤血球症を研究していた1949年に、この病気が異常なヘモグロビンによるものであり、後にヘモグロビンS（HbS）と呼ばれるようになったことを発見しました。^{[11] [12]} 1950年に、イタノとジェームズ・V・ニールは、貧血ではなく鎌状赤血球を持つという少し異なる症例を発見しました。^{[13] [14]}ヘモグロビンはヘモグロビンIIIと名付けられましたが、^[15]後にヘモグロビンC（HbC）として知られるようになりました。^{[16] [17]}

1934年、米国セントルイスの小児科医であるジーン・V・クックとJ・ケラー・マックは、鎌状赤血球貧血症を患っている家族がいる白人アメリカ人の家族の症例を報告した。^{[18] [19]} 6人兄弟のうち、2人の子供が貧血を患っていたが、両親を含む他の兄弟は健康だった。血液検査の結果、2人の子供は鎌状赤血球であったが、鎌状化の進行が異常に遅いことがわかった。病気にかかっていない父親も、鎌状赤血球であることが判明した。^[18]異なるヘモグロビンを識別する新しい技術を用いて、板野は家族を調査し、父親と同様に、他の3人の子供も異常ヘモグロビンを持っていたが、病気や鎌状赤血球ではなかったことを発見した。彼らのヘモグロビンは、（電気泳動で）鎌状赤血球と同じ移動度を示し、溶解度が異なっていた。彼は1951年に次のように記録している。

最近の報告は、鎌状赤血球貧血症の典型ではない遺伝子像を持つ家族5人のメンバーで、さらに別の形態のヒトヘモグロビンが特定されたことを扱っている。ただし、メンバーのうち2人は過去に鎌状赤血球貧血症と診断されていた。この家族の以前の研究では、貧血の子供2人と貧血ではない父親は鎌状赤血球を持っていたが、貧血の子供の母親、2人の姉妹、2人の兄弟は非鎌状赤血球を持っており、貧血ではなかったことが明らかになった。^[20]

米国科学アカデミー紀要に掲載された論文で、板野氏は、ヘモグロビンの異なるタイプに命名規則を設ける必要性を提示し、ヘモグロビンa（正常成人型）、b（鎌状赤血球型）、c（鎌状赤血球関連型）、d（新型）などのアルファベットコードシステムを導入した。同氏は次のように説明している。

本論文の議論を容易にし、将来の研究における混乱を避けるために、現時点では成人ヒトヘモグロビンのさまざまな形態を識別するための記号体系を確立することが望ましいと思われる...正常ヘモグロビン、鎌状赤血球ヘモグロビン、板野とニールによって報告された異常ヘモグロビン、および本論文で報告された異常ヘモグロビンは、それぞれ成人ヒトヘモグロビンa、b、c、dと指定され、より簡潔にヘモグロビンa、b、c、dと指定される。^[20]

それはヘモグロビンDの発見とヘモグロビン命名システムの創設でした。^[3] 1953年、セントルイスのワシントン大学医学部のアモズ・イマニュエル・チェルノフは、A（正常成人型）、C（2番目に異常な型）、D（3番目に異常な型）、S（鎌状赤血球型）、F（胎児型）などの大文字の指定を導入しました。^[21]この命名システムは慣例となりましたが、特にヘモグロビンDは、一般的にその同定の起源に基づいて、さまざまな名前で知られるようになりました。最初に発見されたヘモグロビンD-ロサンゼルス、^[19]ヘモグロビンD-パンジャブ、^[1] D-ノースカロライナ、D-ポルトガル、D-オークリッジ、D-シカゴなどです。^[2] 1961年までに、HbDとHbAの構造上の違いはβ鎖にあることが判明しました。 [ ^22]同じ頃、マサチューセッツ工科大学のコラード・バリオーニは、β鎖の121番目の位置にあるグルタミン酸がグルタミンに置換されることがHbDの原因であるという正確な異常性を特定し、1962年にその発見を報告した。^[23]

ヘモグロビンDは、通常の成人ヘモグロビンの基本構造と組成を持っています。これは、ヘムと呼ばれる補欠分子族（非タンパク質）を含む球状タンパク質です。4つの個別のペプチド鎖、すなわち2つのαサブユニットと2つのβサブユニットがあり、それぞれ141と146のアミノ酸残基で構成されています。1つのヘムが各鎖に関連しており、血液中の遊離酸素を結合する役割を果たしています。したがって、単一のHbDは、α ₂ β _{2で表される}テトラマー（4つの分子を含む）です。^[24]各サブユニットの分子量は約16,000 Da（ダルトン）で、テトラマーのサイズは約64,000 Da（64,458 g / mol）になります。^[25] HbDはβサブユニットのみがHbAと異なり、121番目の位置のアミノ酸グルタミン酸がグルタミンに置換されている（α2β2 _{121Glu →} ^Gln）。^[4] HbDはHbS（鎌状赤血球形質ヘモグロビン）と同じ化学的特性を持ち、アルカリ性pHでの負電荷がHbAより1つ少ない。しかし、HbSとは異なり、低酸素レベル下では鎌状赤血球を自ら生成しない。^[4]

ヘモグロビンDは、ヘモグロビンのβサブユニットを生成する遺伝子であり、ヒト11番染色体上に存在するHBBの変異によって合成される。通常、正常なヘモグロビンのGAA配列を持つ121番目のコドンの最初の塩基の点変異がCAAに変化する。 ^{[26] [27]} GAAはグルタミン酸をコードし、CAAはグルタミンをコードする。^[28]この遺伝子変異によってHbDが生成され、さらにいくつかの遺伝的および疾患状態を引き起こす可能性がある。特定の変異は、遺伝子の異なる部位で発生する可能性がある。 Globin Gene Serverデータベースによると、HbDには他にもHbD-Agri（HBB：c.29C→A;364G→C）、HbD-Bushman（HBB：c.49G→C）、HbD-Ouled Rabah（HBB：c.60C→Aまたは60C→G）、HbD-Iran（HBB：c.67G→C）、HbD-Granada（HBB：c.68A→T）、HbD-Ibadan（HBB：c.263C→A）、HbD-Neath（HBB：c.365A→C）などのタイプがある。^[1]

HbD変異の遺伝の性質に応じて4つの状態があり、そのうちのいくつかは致命的な病気になる可能性があります。^[6]

1. ヘテロ接合性の HbD/HbA 特性。個人には影響しません。
2. ヘテロ接合性 HbD サラセミアは、一般的に軽度の貧血を伴うサラセミアの症状を引き起こします。
3. ヘテロ接合性 HbS-D は鎌状赤血球貧血を引き起こしますが、症状は一般的に軽度で進行が遅いです。
4. ホモ接合型 HbD/HbD は最も稀な形態ですが、HbD 疾患に関連しています。

正常ヘモグロビンと結合したヘモグロビン（ヘテロ接合性HBD/HbA）は無症状であり、影響を引き起こしません。個人のヘモグロビンレベルは正常で、赤血球は正常な球状構造です。^[29]ホモ接合性HbD/HbDは、軽度の溶血性貧血と慢性の非進行性脾腫（脾臓の肥大）を引き起こします。^[4]ヘテロ接合性HbD/HbSは鎌状赤血球貧血を引き起こします。しかし、この疾患のほとんどの症例は通常のHbS/HbS状態よりも軽度です。最も重篤な合併症として脳卒中が知られています。HbDサラセミアは小球性貧血を引き起こしますが、これは通常、典型的なサラセミアよりも軽度です。^[29]

ヘモグロビンはいくつかの状態で遺伝することがあるため、特定のタンパク質を完全に確認できる単一の診断テストはありません。電気泳動は最も一般的に使用されている方法の1つであり、他のヘモグロビンとの連続的な識別が必要です。すべてのヘモグロビンは、pH 8.6のセルロースアセテートとpH 6.2のアガロースゲルで分離できます。セルロースアセテートのアルカリ性媒体では、HbDはHbAよりも遅く移動し、より短い距離で識別できますが、HbSとまったく同じように移動します。酸性アガロースゲルではHbSと区別でき、HbSよりも速く遠くまで移動しますが、HbAと同じレベルです。^{[30] [31]} 高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）はタンパク質を直接検出できますが、他のヘモグロビンからのHbDの特異的な識別は決定的ではない可能性があります。^{[32] HPLCと}質量分析（HPLC-ESI-MS / MS）を組み合わせると、タンパク質を正確に検出できますが、手順はコストがかかり、時間がかかります。^{[33]遺伝子スクリーニングは}ポリメラーゼ連鎖反応で行え、HbSを他のヘモグロビン変異体から識別することができます。^[34]

ホモ接合性やHbD/HbAヘテロ接合性などのヘモグロビンDの状態では、医療介入は必要ありません。HbD/HbSおよびHbD-サラセミアの状態は、鎌状赤血球貧血およびサラセミアの典型的な症例と同様に管理されます。 ^[29]鎌状赤血球貧血の場合、 5歳までペニシリンによる毎日の治療が推奨されます。 ^[35]葉酸の食事による補給は、WHOによって推奨されています。^[36] 2019年には、モノクローナル抗体であるクリザンリズマブが、16歳以上の人の血管閉塞の頻度を減らすために米国FDAによって承認されました。 ^[37]サラセミアの場合、定期的な生涯にわたる輸血が通常の治療です。骨髄移植は、一部の子供にとって治癒可能です。^[38]デフェロキサミン、デフェリプロン、ルスパテルセプトなどの薬剤。^[39] 遺伝子治療薬であるエクサガムグロゲンオートテムセルは、2023年11月から英国で医療用として承認されています。^{[40] [41]}

ヘモグロビンDはシク教徒に最も多く見られ、パンジャブでは2%、グジャラートでは1%にみられる。また、過去にインド人との近縁民族であったアフリカ人、アメリカ人、ヨーロッパ人にも少数見られる。^[5]アフリカ系アメリカ人では2%未満である。^[4]南インドと東インドではβ-サラセミアとHbSの併発が知られており、前者はサラセミアを引き起こし、後者は鎌状赤血球貧血を引き起こす。^[5]

中国でも発生率が高く、重慶では有病率が12.5%である。^[42]トルコ人、アルジェリア人、西アフリカ人、サウジアラビア人、ネイティブアメリカン、イギリス人、アイルランド人の一部で散発的に記録されている。^[29] HbD/HbJ、^[43] HbD/HbQ、^[44] HbD/Hbフォンテーヌブロー^{[45]などのまれな病態もインドで発見されている。パキスタンでは、骨感染症（}骨髄炎）と診断されたHbS/HbDのまれな症例が報告されている。 ^[31] HbD/HbCの孤立した病態が米国で記録されている。^[46]

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