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| GPX1 について | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | GPX1、GPXD、GSHPX1、グルタチオンペルオキシダーゼ1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 138320; MGI : 104887;ホモロジーン: 20155;ジーンカード：GPX1; OMA :GPX1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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グルタチオンペルオキシダーゼ1はGPx1とも呼ばれ、ヒトでは3番染色体のGPX1遺伝子によってコードされる酵素です。 [5]この遺伝子はグルタチオンペルオキシダーゼファミリーのメンバーをコードしています。グルタチオンペルオキシダーゼは過酸化水素の解毒に機能し、ヒトにおいて最も重要な抗酸化酵素の1つです。[6]
構造
この遺伝子は、ヒトで知られている8つのグルタチオンペルオキシダーゼ（GPx1-8）からなるグルタチオンペルオキシダーゼファミリーのメンバーをコードしています。哺乳類のGpx1（この遺伝子）、Gpx2、Gpx3、およびGpx4はセレン含有酵素であることが示されていますが、Gpx6はヒトのセレンタンパク質であり、げっ歯類ではシステイン含有ホモログがあります。[6] [7] [8]セレンタンパク質では、21番目のアミノ酸セレノシステインが、 UGA終止コドンの翻訳再コーディングの過程で新生ポリペプチド鎖に挿入されます。[6] [9] UGAコドンに加えて、mRNA内のSECISと呼ばれるシス作用要素がSBP2に結合して、真核生物の伸長因子セレノシステインtRNA特異的などの他のタンパク質をリクルートし、再コーディングプロセスを担う複合体を形成します。[8]
この遺伝子によってコードされるタンパク質はホモテトラマー構造を形成する。他のグルタチオンペルオキシダーゼと同様に、GPx1 は Sec または Cys、Gln、Trp、および Asn から構成される保存された触媒テトラドを有し、Sec は 4 つのアルギニン (R 57、103、184、185、ウシの番号) と隣接するサブユニットのリジン (K 91') に囲まれている。これらの 5 つの残基はグルタチオン(GSH)と結合し、GPx1 にのみ存在する。[7]
この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする2つの選択的スプライシング転写変異体が見つかっている。[6]
グルタチオンペルオキシダーゼ1は、 N末端領域におけるポリアラニン配列多型を特徴とし、この配列には5、6、または7つのアラニン（Ala）反復を持つ3つの対立遺伝子が含まれます。5つのAla反復を持つ対立遺伝子は、乳がんリスクと有意に関連しています。[6]
関数
GPX1は多くの組織に遍在的に発現しており、細胞を酸化ストレスから保護している。[7] [8]細胞内では、細胞質とミトコンドリアに局在する。[7]グルタチオンペルオキシダーゼとして、GPx1は過酸化水素の解毒に機能し、具体的には過酸化水素を水に還元する反応を触媒する。グルタチオンペルオキシダーゼは、脂質過酸化物などの他の有機ヒドロペルオキシドを対応するアルコールに還元する反応も触媒する。[6] [7] [10] GPx1は通常、還元剤としてグルタチオン（GSH）を使用するが、脳のミトコンドリアのようにグルタチオン合成酵素（GSS）が機能していない場合は、 γ-グルタミルシステインが代わりに還元剤として機能することができる。[説明が必要] [7]この遺伝子によってコードされるタンパク質は、培養された乳がん細胞におけるCD95誘導性アポトーシスから保護し、血液細胞における5-リポキシゲナーゼを阻害し、その過剰発現は内皮細胞死を遅らせ、毒性の攻撃、特に酸化ストレスに対する抵抗性を高める。[8] [10] [11] [12]このタンパク質は、グルタチオンペルオキシダーゼの活性部位に存在し、ナンセンス（終止）コドンTGAによってコードされるセレノシステインを含む高等脊椎動物で知られている数少ないタンパク質の1つである。 [6] [8]
動物実験
GPX1は虚血再灌流障害後の心機能障害を予防するのに役立つ。GPX1ノックアウトマウスでは、心臓ミトコンドリアと心筋細胞の構造異常に加えて、再酸素化中にミトコンドリアのROS産生と酸化mtDNA損傷が増加しており、GPX1が生体内で心臓ミトコンドリアを再酸素化による損傷から保護する上で重要な役割を果たしている可能性を示唆している。[13]
GPX1 (-/-) マウスでは、酸化物質の形成が増加し、内皮NO合成酵素が調節解除され、培養された内皮細胞への白血球の接着が増加します。実験的なGPX1欠損は、内皮機能障害、血管リモデリング、心血管組織への白血球の侵入など、老化の特定の側面を増幅します。[14]
臨床的意義
5つのアラニンリピートを持つGPx1アレルは乳がんリスクと有意に関連している。[6]
Kocabasogluらは、GPX1を含む酸化ストレス遺伝子とパニック障害（突然の激しい恐怖の発作を特徴とする不安障害）との関連性を調査した。GPX1 Pro198Leu多型は、一般的にパニック障害のリスクと有意な相関関係はなかったが、この研究では、女性コホートでより頻繁に見られるGPX1 Pro198Leu多型のCアレルとPDの発症との関連性が示唆された。[15]
エルゲンらは、大腸腫瘍における酸化ストレス遺伝子、特にGPX1の遺伝子発現を健康な大腸組織と比較して解析した。ELISAを用いて両組織におけるGPX1タンパク質発現レベルを定量化し、腫瘍組織では2倍減少していることが明らかになった（p<0.05）。[16]
食道がんにおいて、陳氏らは、NF-κBシグナル伝達経路を介してGPX1発現を抑制することが知られているビタミンDが、食道がん細胞の増殖、移動、浸潤能力を低下させる可能性があることを発見した。大腸がんとは異なり、食道がん細胞におけるGPX1発現は、攻撃的な成長と転移を促進すると考えられているが、ビタミンDによるGPX1の減少は、そのような成長を防ぐ。[17]
GPX1遺伝子多型と他の酸化ストレス遺伝子を2型糖尿病の有病率と関連させて調べた研究で、Banerjeeらは、ほとんどのGPX1遺伝子多型の発現と2型糖尿病のリスクに関連性は見られなかったが、GPX1のCアレルを持つと疾患リスクが1.362倍高くなることを発見し、この遺伝子変異を持つ個人を集団内で発見して早期治療に役立てることが重要であることを浮き彫りにした。[18]
アラン・M・ダイアモンドとその同僚による最近の研究では、ロイシンまたはプロリンをもたらし、アラニン反復コドンを増加させるコドン198多型のようなGPX1の対立遺伝子変異が、MCF-7ヒト乳癌細胞における異なる局在レベルをもたらす可能性があることが示されています。たとえば、ロイシン198多型と7アラニン反復を発現する対立遺伝子は、他の対立遺伝子変異と比較して細胞質に不均衡にGPX-1の局在を生成します。これらの変異がGPX-1機能に与える影響をさらに理解するために、ミトコンドリア局在配列を持つ変異GPX-1が生成され、GPX-1を注入した細胞は、酸化ストレス、エネルギー代謝、および癌関連シグナル伝達分子に対する応答について分析されました。最終的に、GPX-1変異は細胞生物学に大きな影響を与え、異なるGPX-1変異が癌リスクに異なる影響を与えることを示唆しています。[19]
大うつ病性障害患者と対照患者のオリゴデンドロサイトにおけるGPX1発現の分析では、大うつ病性障害患者ではGPX1レベルが著しく低下していたが、アストロサイトでは低下していなかった。これらのオリゴデンドロサイトではテロメアの短縮とテロメラーゼ発現の低下も明らかであったが、これらの患者のアストロサイトでは低下していなかった。これは、GPX1レベルの低下やテロメラーゼ発現の低下によって観察される酸化ストレス保護の低下が、大うつ病性障害患者におけるテロメア短縮を引き起こす一因となっている可能性を示唆している。[20]
インタラクション
GPX1はABLおよびGSHと相互作用することが示されている。[7] [21]
最近発見されたGPX1の抑制因子はS-アデノシルホモシステインであり、これが内皮細胞に蓄積するとtRNA(Sec)の低メチル化を引き起こし、GPX1や他のセレンタンパク質の発現を低下させる。GPX-1の発現低下は内皮細胞の炎症活性化につながり、動脈硬化促進性の内皮表現型の形成を促進する。[22]
参考文献
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