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| エイリアス | GPX4、GPx-4、GSHPx-4、MCSP、PHGPx、snGPx、snPHGPx、SMDS、グルタチオンペルオキシダーゼ4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 138322; MGI : 104767;ホモロジーン: 134384;ジーンカード：GPX4; OMA :GPX4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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グルタチオンペルオキシダーゼ4はGPX4としても知られ、ヒトではGPX4遺伝子によってコードされる酵素です。[5] GPX4は膜脂質過酸化から細胞を保護するリン脂質ヒドロペルオキシダーゼです。
発見
GPX4はパドヴァ大学の生化学研究室で初めて発見され、過酸化を防ぐ酵素として説明されました。細胞死の抑制剤としての役割は、2012年にコロンビア大学の研究グループによって初めて発見されました。
関数
抗酸化酵素グルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）は、8つの既知の哺乳類アイソザイム（GPX1～8）からなるグルタチオンペルオキシダーゼファミリーに属しています。GPX4は、還元型グルタチオンを消費して過酸化水素、有機ヒドロペルオキシド、脂質過酸化物の還元を触媒し、酸化ストレスから細胞を保護する働きをします。GPX4によるヒドロペルオキシドの還元中に生成されるグルタチオンの酸化型（グルタチオンジスルフィド）は、グルタチオン還元酵素とNADPH/H +によってリサイクルされます。GPX4は、モノマー構造、還元基質としてのグルタチオンへの依存度が低いこと、および生体膜内の脂質ヒドロペルオキシドを還元する能力において、他のGPXファミリーメンバーと異なります。
GPX4の不活性化は脂質過酸化物の蓄積につながり、フェロプトーシス細胞死を引き起こす。[6] [7] GPX4の変異は脊椎骨幹端異形成を引き起こす。[8] 試験管内研究では、GPX4が寒冷誘発性細胞死から細胞を保護することが示唆されている。[9] [信頼できない情報源]
構造
哺乳類のGPX1、GPX2 、GPX3、および GPX4 (このタンパク質) はセレン含有酵素であることが示されていますが、GPX6 はヒトのセレンタンパク質であり、げっ歯類ではシステイン含有相同体があります。セレンタンパク質では、アミノ酸のセレノシステインが、 UGA終止コドンの翻訳再コーディングの過程で新生ポリペプチド鎖に挿入されます。GPX4 は、セレノシステイン、グルタミン、トリプトファン (触媒トライアド)のアミノ酸モチーフを他のグルタチオンペルオキシダーゼと共有しています。
反応メカニズム
GPX4 は次の反応を触媒します。
- 2グルタチオン+脂質–ヒドロペルオキシド→グルタチオンジスルフィド+ 脂質 – アルコール + H 2 O
この反応は、GPX4 の触媒中心内のセレノシステインで起こります。GPX4 の触媒サイクル中、活性セレノール (-SeH) は過酸化物によってセレノ酸 (-SeOH) に酸化され、その後グルタチオン (GSH) によって中間体のセレノジスルフィド (-Se-SG) に還元されます。GPX4 は最終的に 2 番目のグルタチオン分子によって再活性化され、グルタチオンジスルフィド (GS-SG) を放出します。
アイソフォームの細胞内分布
マウスとラットでは、選択的スプライシングと転写開始によって、細胞内局在が異なる 3 つの異なる GPX4 アイソフォームが生成されます。細胞質 GPX4、ミトコンドリア GPX4 (mGPX4)、核 GPX4 (nGPX4) です。細胞質 GPX4 は、胚の発達と細胞の生存に不可欠な唯一の GPX4 アイソフォームであることが確認されています。GPX4 アイソフォーム mGPX4 と nGPX4 は、精子形成と男性の生殖能力に関係していると考えられています。[10]ヒトでは、選択的スプライシングの実験的証拠が存在しますが、選択的転写開始とミトコンドリアおよび核輸送ペプチドの切断部位は、実験的に検証する必要があります。[11]
動物モデル
GPX4 のノックアウトマウスは胎生 8 日目に死亡し[12] [13]、成体マウス (ニューロン) における条件付き誘導性欠失は、1 か月未満で変性および死亡を引き起こします。[14]ミトコンドリア GPX4 アイソフォーム (mGPX4) の標的破壊は雄マウスで不妊を引き起こし、核 GPX4 アイソフォーム (nGPX4) の破壊は精子クロマチンの構造安定性を低下させましたが、両方のノックアウトマウスモデル (mGPX4 および nGPX4) は完全に生存可能でした。驚くべきことに、マウスでヘテロ接合性に GPX4 をノックアウトすると (GPX4 +/− )、平均寿命が延びます。[15] GPX1、GPX2、または GPX3 欠損マウスを用いたノックアウト研究では、細胞質 GPX4 がこれまでのところ胚発生と細胞生存に不可欠な唯一のグルタチオンペルオキシダーゼであることが示されました。過酸化水素と脂質ヒドロペルオキシドの両方を処理するメカニズムは生命にとって不可欠であるため、過酸化水素を処理するために利用できる複数の代謝経路とは対照的に、脂質ヒドロペルオキシドを処理するための経路は限られていることを示しています。
哺乳類はGPX4遺伝子のコピーを1つしか持っていないが、魚類はGPX4aとGPX4bの2つのコピーを持っている。[16] GPX4は哺乳類よりも魚類のGPXシステムで大きな役割を果たしているようだ。例えば、魚類ではGPX4の活性がGPX活性全体に大きく寄与しており、[17] GPX4aは最も多く発現しているセレノプロテインmRNAである（哺乳類ではGPX1 mRNAであるのとは対照的）[18]また、GPX4aはメチル水銀やセレンの状態の変化など、細胞環境内の変化に対して非常に誘導性が高いようだ。[19]
病理学
GPX4とオートファジー分解経路の相互作用は、細胞の酸化ストレスに対する反応をさらに調節します。GPX4機能障害は、腫瘍形成、神経変性、不妊、炎症、免疫障害、虚血再灌流障害に関与します。さらに、GPX4のR152H変異は、新生児のまれで致命的な疾患であるセダガチアン型脊柱骨幹端異形成症の発症に関与しています。[20]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000167468 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000075706 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Esworthy RS、Doan K、Doroshow JH、Chu FF（1994年7月）。「ヒト精巣リン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼをコードするcDNAのクローニングと配列決定」。Gene . 144（2）：317–8。doi ： 10.1016 /0378-1119（94）90400-6。PMID 8039723 。
- ^ ヤン WS、シュリラマラトナム R、ウェルシュ ME、シマダ K、スクータ R、ヴィスワナタン VS、チア JH、クレモンズ PA、シャムジ AF、クリッシュ CB、ブラウン LM、ジロッティ AW、コーニッシュ VW、シュライバー SL、ストックウェル BR (2014 年 1 月 16 日) 。 「GPX4による強光性癌細胞死の制御」。セル。156 (1-2): 317-31。土井：10.1016/j.cell.2013.12.010。PMC 4076414。PMID 24439385。
- ^ Friedmann Angeli JP、Schneider M、Proneth B、Tyurina YY、Tyurin VA、Hammond VJ、Herbach N、Aichler M、Walch A、Eggenhofer E、Basavarajappa D、Rådmark O、Kobayashi S、Seibt T、Beck H、Neff F、Esposito I、Wanke R、Förster H、Yefremova O、Heinrichmeyer M、Bornkamm GW、Geissler EK、Thomas SB、Stockwell BR、o'Donnell VB、Kagan VE、Schick JA、Conrad M (2014 年 11 月 17 日)。「フェロプトーシス調節因子 Gpx4 の不活性化がマウスの急性腎不全を引き起こす」。Nature Cell Biology。16 ( 12): 1180–1191。doi :10.1038/ncb3064 。PMC 4894846。PMID 25402683。
- ^ Smith AC、Mears AJ、Bunker R、Ahmed A、MacKenzie M、Schwartzentruber JA、Beaulieu CL、Ferretti E、Majewski J、Bulman DE、Celik FC、Boycott KM、Graham GE、Graham GE (2014)。「グルタチオンペルオキシダーゼ4酵素の変異がセダガチアン型脊椎骨幹端異形成症を引き起こす」。Journal of Medical Genetics。51 ( 7): 470–4。doi : 10.1136 / jmedgenet -2013-102218。PMID 24706940。S2CID 22887914。
- ^ Lam B、Kajderowicz KM、Keys HR、Roessler JM、Frenkel EM、Kirkland A、Bisht P、El-Brolosy MA、Jaenisch R、Bell GW、Weissman JS、Griffith EC、Hrvatin S (2024 年 7 月)。「多種多様なゲノムワイド CRISPR スクリーンにより、GPX4 が寒冷誘導性細胞死の保存された抑制因子であることが特定されました」。BioRxiv : 生物学のプレプリント サーバー。doi : 10.1101 /2024.07.25.605098。PMC 11291167。PMID 39091747。
- ^ シュナイダー M、フェルスター H、ボアスマ A、ザイラー A、ヴェーネス H、シノヴァッツ F、ノイミュラー C、ドイチュ MJ、ヴァルヒ A、フラベ デ アンジェリス M、ヴルスト W、ウルシーニ F、ロヴェリ A、マレシェフスキー M、マイオリーノ M、コンラッド M (2009 年 5 月)。 「ミトコンドリアのグルタチオンペルオキシダーゼ 4 の破壊は男性不妊の原因となる」(PDF)。ファセブJ. 23 (9): 3233–42。土井: 10.1096/fj.09-132795。PMID 19417079。S2CID 11610232 。
- ^ 「Entrez Gene: GPX4 グルタチオンペルオキシダーゼ 4 (リン脂質ヒドロペルオキシダーゼ)」。
- ^ Yant LJ、Ran Q、Rao L、Van Remmen H、Shibatani T、Belter JG、Motta L、Richardson A、Prolla TA (2003 年 2 月)。「セレノプロテイン GPX4 はマウスの発育に不可欠であり、放射線や酸化ダメージからマウスを保護する」。Free Radic. Biol. Med . 34 (4): 496–502. doi :10.1016/S0891-5849(02)01360-6. PMID 12566075。
- ^ Muller FL、Lustgarten MS、Jang Y、Richardson A、Van Remmen H (2007)。「酸化老化理論の動向」。フリーラジカル。バイオル。医学。43 (4): 477–503。doi : 10.1016 /j.freeradbiomed.2007.03.034。PMID 17640558 。
- ^ Seiler A、Schneider M、Förster H、Roth S、Wirth EK、Culmsee C、Plesnila N、Kremmer E、Rådmark O、Wurst W、Bornkamm GW、Schweizer U、Conrad M (2008 年 9 月)。「グルタチオンペルオキシダーゼ 4 は酸化ストレスを感知し、12/15-リポキシゲナーゼ依存性および AIF 媒介性細胞死へと変換する」。Cell Metab。8 ( 3 ) : 237–48。doi : 10.1016/ j.cmet.2008.07.005。PMID 18762024。
- ^ Ran Q, Liang H, Ikeno Y, Qi W, Prolla TA, Roberts LJ, Wolf N, Van Remmen H, VanRemmen H, Richardson A (2007). 「グルタチオンペルオキシダーゼ4の減少はアポトーシスに対する感受性の増加を通じて寿命を延ばす」J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci . 62 (9): 932–42. doi : 10.1093/gerona/62.9.932 . PMID 17895430.
- ^ マリオッティ M、リッジ PG、チャン Y、ロバノフ AV、プリングル TH、ギーゴ R、ハットフィールド DL、グラディシェフ VN (2012)。 「脊椎動物および哺乳類のセレノプロテオームの構成と進化」。プロスワン。7 (3): e33066。ビブコード:2012PLoSO...733066M。土井：10.1371/journal.pone.0033066。PMC 3316567。PMID 22479358。
- ^ Grim JM、Hyndman KA、Kriska T、Girotti AW、Crockett EL (2011)。「海洋魚における酸化可能脂肪酸含有量と抗酸化グルタチオンペルオキシダーゼレベルの関係」。 実験生物学ジャーナル。214 (22): 3751–3759。doi :10.1242/ jeb.058214。PMC 3202513。PMID 22031739。
- ^ Zheng W, Xu H, Lam SH, Luo H, Karuturi RK, Gong Z (2013). 「ゼブラフィッシュ肝臓の性的二形性と性ホルモンの影響に関するトランスクリプトーム解析」. PLOS ONE . 8 (1): e53562. Bibcode :2013PLoSO...853562Z. doi : 10.1371/journal.pone.0053562 . PMC 3547925. PMID 23349717 .
- ^ Penglase S、Hamre K、Ellingsen S (2014)。「セレンはメチル水銀による抗酸化セレノプロテイン遺伝子のダウンレギュレーションを防ぐ」。 フリーラジカル生物学と医学。75 ：95–104。doi ： 10.1016 /j.freeradbiomed.2014.07.019。hdl ：1956 /8708。PMID 25064324。
- ^ Xie Y, Kang R, Klionsky DJ, Tang D (2023). 「細胞死、オートファジー、疾患におけるGPX4」。オートファジー. 19 (10): 2621–2638. doi :10.1080/15548627.2023.2218764. PMC 10472888. PMID 37272058 .
さらに読む
- 中川 勇 (2005). 「ミトコンドリアリン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼ (PHGPx) の抗アポトーシス因子としての役割」. Biol. Pharm. Bull . 27 (7): 956–60. doi : 10.1248/bpb.27.956 . PMID 15256721.
- Esworthy RS、Doan K、Doroshow JH、Chu FF (1994)。「ヒト精巣リン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼをコードする cDNA のクローニングと配列決定」。Gene . 144 (2): 317–8. doi :10.1016/0378-1119(94)90400-6. PMID 8039723。
- Maruyama K, Sugano S (1994). 「オリゴキャッピング：真核生物mRNAのキャップ構造をオリゴリボヌクレオチドで置き換える簡単な方法」Gene . 138 (1–2): 171–4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Chu FF ( 1994)。「ヒトグルタチオンペルオキシダーゼ遺伝子GPX2 、 GPX3 、GPX4はそれぞれ染色体 14、5、19 にマッピングされる」。Cytogenet。Cell Genet。66 (2): 96–8。doi :10.1159/000133675。PMID 8287691。
- Bonaldo MF、Lennon G、Soares MB (1997)。「正規化と減算: 遺伝子発見を容易にする 2 つのアプローチ」。Genome Res . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548。
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). 「全長濃縮cDNAライブラリーおよび5'末端濃縮cDNAライブラリーの構築と特性評価」. Gene . 200 (1–2): 149–56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
- Opalenik SR、Ding Q、Mallery SR、Thompson JA (1998)。「HIV-1 TAT タンパク質に関連するグルタチオン枯渇は、酸性線維芽細胞増殖因子の細胞外出現を媒介する」。Arch . Biochem. Biophys . 351 (1): 17–26. doi :10.1006/abbi.1997.0566. PMID 9501919。
- Kelner MJ、Montoya MA (1998)。「ヒトセレン依存性リン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼ遺伝子 (GPX4) の構造的構成: 染色体上の 19p13.3 への局在」。Biochem . Biophys. Res. Commun . 249 (1): 53–5. doi :10.1006/bbrc.1998.9086. PMID 9705830。
- Ursini F, Heim S, Kiess M, Maiorino M, Roveri A, Wissing J, Flohé L (1999). 「精子成熟中のセレンタンパク質 PHGPx の二重機能」. Science . 285 (5432): 1393–6. doi :10.1126/science.285.5432.1393. PMID 10464096.
- Choi J、Liu RM、Kundu RK、Sangiorgi F、Wu W、Maxson R、Forman HJ (2000)。「ヒト免疫不全ウイルス1型Tatトランスジェニックマウスにおけるグルタチオン含有量減少の分子メカニズム」。J . Biol. Chem . 275 (5): 3693–8. doi : 10.1074/jbc.275.5.3693 . PMID 10652368。
- Richard MJ、Guiraud P、Didier C、Seve M、Flores SC、Favier A (2001)。「ヒト免疫不全ウイルス 1 型 Tat タンパク質は、細胞セレン取り込みとは独立したメカニズムにより、セレノグルタチオンペルオキシダーゼの発現と活性を阻害し、UV-A 放射に対する細胞抵抗性に及ぼす影響」。Arch . Biochem. Biophys . 386 (2): 213–20. doi :10.1006/abbi.2000.2197. PMID 11368344。
- 八木 健、小村 聡、大石 暢 (2003)。「ヒトリン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼの発現」。酸化剤と抗酸化剤。Methods Mol. Biol. Vol. 196. pp. 195–9. doi :10.1385/1-59259-274-0:195. ISBN 1-59259-274-0. PMID 12152199。
- Foresta C、Flohé L、Garolla A、Roveri A、Ursini F、Maiorino M (2003)。「男性の生殖能力はセレンタンパク質リン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼに関連している」。Biol . Reprod . 67 (3): 967–71. doi : 10.1095/biolreprod.102.003822 . PMID 12193409。
- Borchert A、Savaskan NE、Kuhn H (2003)。「リン脂質ヒドロペルオキシド/精子核グルタチオンペルオキシダーゼ遺伝子の発現調節。組織特異的発現パターンと機能的シスおよびトランス調節要素の特定」。J . Biol. Chem . 278 (4): 2571–80. doi : 10.1074/jbc.M209064200 . PMID 12427732。
- Villette S、Kyle JA、Brown KM、Pickard K、Milne JS、Nicol F、Arthur JR、Hesketh JE (2003)。「ヒトグルタチオンペルオキシダーゼ4の3'非翻訳領域における新規一塩基多型がリポキシゲナーゼ代謝に影響を与える」。Blood Cells Mol. Dis . 29 (2): 174–8. doi :10.1006/bcmd.2002.0556. PMID 12490284。
- Maiorino M、Bosello V、Ursini F、Foresta C、Garolla A、Scapin M、Sztajer H、Flohe L (2004)。「gpx-4 の遺伝的変異とヒトの男性不妊症」。Biol . Reprod . 68 (4): 1134–41. doi : 10.1095/biolreprod.102.007500 . PMID 12606444。
- Wang HP、Schafer FQ、Goswami PC、Oberley LW、Buettner GR (2003)。「リン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼは細胞周期のG1の遅延を誘導する」。Free Radic. Res . 37 (6): 621–30. doi :10.1080/1071576031000088283. PMC 4638222. PMID 12868489 。
- Chen CJ、Huang HS 、Chang WC (2003)。「リン脂質ヒドロペルオキシドグルタチオンペルオキシダーゼの枯渇は、ヒト類表皮癌A431細胞における12S-リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ1によるアラキドン酸代謝をアップレギュレートする」。FASEB J. 17 (12): 1694–6. doi : 10.1096/fj.02-0847fje . PMID 12958179. S2CID 15246690。
- Sneddon AA、Wu HC、Farquharson A、Grant I、Arthur JR、Rotondo D、Choe SN、Wahle KW (2004)。「脂肪酸、サイトカイン、抗酸化物質によるヒト内皮細胞におけるセレノプロテイン GPx4 の発現と活性の調節」。アテローム性動脈硬化症。171 ( 1): 57–65。doi :10.1016/j.atherosclerosis.2003.08.008。PMID 14642406 。
