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| エイリアス | GNLY、519、D2S69E、LAG-2、LAG2、NKG5、TLA519、グラニュライシン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 188855; HomoloGene : 136805; GeneCards : GNLY; OMA :GNLY - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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グラニュリシン（GNLY）は、ほとんどの哺乳類で発現しているタンパク質で、キラーリンパ球が細胞傷害性顆粒として放出する抗菌ペプチドとして機能します。 [3] [4]これは孔形成ペプチドであり、微生物の細胞壁に穴を開け、他の死を誘導する酵素が微生物に入り込み、小眼瞼下垂を引き起こすことを可能にします。[3] GNLYはコレステロールによって阻害され、コレステロール欠乏微生物を殺すのに最も効果的です。[5]
これはサポニン様タンパク質ファミリーの一部であり、その遺伝子はヒトの第2染色体上に存在します。[3] 5αヘリックス構造が特徴です。その発現は、細胞傷害性T細胞、NK細胞、NKT細胞、γδT細胞などの細胞傷害性免疫細胞に限定されています。[4] [3]このタンパク質の相同遺伝子は、牛や豚などほとんどの哺乳類種に見られますが、げっ歯類には見られません。[5] [3] [4]
グラニュリシンはハンセン病や中毒性表皮壊死症など多くの疾患にも関与している。[3]
構造
グラニュリシンは5つのαヘリックス構造を持ち、サポシン様タンパク質ファミリーの一部です。[5]グラニュリシンは、翻訳産物である15kDaの前駆体タンパク質と、15kDaタンパク質のアミノ末端とカルボニル末端の切断後に形成される9kDaの細胞傷害性タンパク質の2つの形式で発現します。[5] [4] [3]
15 kDa 型は 145 個のアミノ酸から成り、不活性タンパク質である。[3]翻訳後は自身の顆粒内に存在し、タンパク質の放出はプロテインキナーゼ C (PKC) によって引き起こされる。[5] C 末端と N 末端は分子を細胞傷害性顆粒に適切に誘導する機能があり、誘導されると自己分解を防ぐために切断される。[5] 15 kDa は、抗原提示細胞の成熟や免疫細胞の移動など、免疫プロセスにおいて他の役割を果たしている。[5]
9 kDa の形態は 74 個のアミノ酸から成り、細胞毒性機能を有する。この分子は、グランザイムやパーフォリンなどの他の細胞毒性分子とともに、細胞毒性顆粒中に見られる。[5] [4] [3]この分子の正電荷により、病原体の表面のエピトープとして見られるリン脂質やカルジオリピンに結合し、2 番目と 3 番目のヘリックスは外来細胞や感染細胞を溶解する主要な役割を果たしている。[5] [3]
遺伝子発現
GNLY遺伝子はヒト染色体2番上にあり、5つのエクソンを持ち、15kDaのタンパク質をコードしている。[3]転写への経路は解明されていない。転写因子、プロモーター領域、および病原体関連分子パターンは、このタンパク質の最終的な翻訳に必要なシグナル伝達経路を誘導する可能性が高いが、不明である。[3]グラニュリシンは、このタンパク質が含まれる細胞傷害性顆粒を保持する細胞傷害性T細胞やナチュラルキラー（NK）細胞などのキラー細胞で発現している。 [3] [4]これらの細胞は主に表皮に見られ、皮膚を通して広がる感染から保護している。[3]さらに、グラニュリシンは胎盤でも高発現しており、胎児上皮細胞を保護している。[3]
関数
15 kDa GNLY
15 kDa GNLYはもともと、抗菌性の9 kDa GNLYの不活性前駆体としてのみ機能すると考えられていましたが、この仮説は最近疑問視されています。[5] 15 kDaは自身の顆粒内に存在し、その放出はPKCによって制御されますが、9 kDa GNLYはCa2+を介して顆粒から放出されます。[4] 15 kDaは、炎症反応を開始できる分子であるアラーミンとしても機能します。[5]より正確には、15 kDa GNLYは単球の樹状細胞への分化を開始することができます。15 kDaフォームは、NK細胞、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、および高濃度では未熟樹状細胞など、さまざまな細胞の化学誘引物質としても機能します。 [5]
9 kDa GNLY
9 kDa 形態は、細胞膜を透過させることができるため、孔形成タンパク質として機能します。[3] [5] [4] 9kDa 形態は、真菌、酵母、寄生虫、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌を細胞溶解できます。[6]このタンパク質は、真菌や寄生虫などの多くの異なる細胞タイプを標的とすることができますが、哺乳類の膜よりも細菌の膜を標的とする方がはるかに効果的です。[4] 9 kDa 形態は、哺乳類細胞に通常存在するが、ほとんどの病原体細胞には存在しないコレステロールによっても阻害されます。 [3] [4]これにより、GNLY は、微生物細胞よりもヒト細胞での孔形成に 1000 倍効果が低くなります。ただし、孔形成の正確なメカニズムはまだ完全には理解されていません。[5] [4]
GNLYは単独でも病原体を殺すことができますが、通常は細胞傷害性顆粒の他のタンパク質、特にグランザイムと協力します。[3]細胞傷害性細胞が感染細胞を発見すると、細胞傷害性顆粒の内容物が受容体を介したエキソサイトーシスによって放出されます。[3] [4]パーフォリンはGNLYとは異なり、コレステロールを多く含む膜に優先的に結合し、感染細胞を透過性にすることでGNLYとグランザイムの侵入を可能にします。[3]次にGNLYは病原体膜に孔を作り、グランザイムが病原体に移動して小眼瞼下垂を引き起こすことができます。[4] [3] [5]
グランザイムは通常、カスパーゼカスケードを開始することで感染細胞のアポトーシスを引き起こします。[4]しかし、ミトコンドリア膜にはカルジオリピンが存在するため、 GNLYによって膜に孔が開き、シトクロムcなどの分子が放出され、これもアポトーシスを引き起こすため、アポトーシスはGNLYによっても開始されます。[4] [3]
進化
GNLY相同遺伝子は、豚、鶏、牛など複数の種で同定されています。これらの種（ヒトを含む）のうち、牛でのみ4つの機能的GNLYが特徴付けられています。[7]一般的に、このような遺伝子重複は機能的特異性につながる可能性があり、2つの理由から牛GNLYの場合に当てはまるようです。第一に、4つの遺伝子は異なる組織で異なって発現します。[8]第二に、ヒストフィルス・ソムニやマンネミア・ヘモリチカなどの一般的な牛病原体は、4つの牛GNLYのそれぞれに対して著しく異なる感受性を示します。[9]
臨床的意義
グラニュリシンは、免疫反応にプラスまたはマイナスの影響を与える可能性のある、無数の疾患において役割を果たしています。たとえば、ハンセン病では、グラニュリシンはさらなる感染を防ぐ働きをし、感染した人はグラニュリシンを発現するキラー細胞の発現が高いことがよくあります。 [3]しかし、グラニュリシンが高濃度で発現する疾患では、個人は衰弱性または生命を脅かす症状を呈する可能性があり、最も顕著なのは、細胞がキラー細胞によって溶解される可能性がある自己免疫疾患です。[3]
中毒性表皮壊死症
グラニュリシンは中毒性表皮壊死症（TEN）に大きな役割を果たしている。TENは、薬剤に対する免疫反応によって引き起こされる重度の水疱、粘液組織の破壊、体液喪失、皮膚の炎症を伴う疾患である。[10]薬剤は多くの場合、主要組織適合性複合体I型（MHC-I）および細胞傷害性T細胞受容体に結合し、細胞傷害性免疫反応を引き起こす。[10]グラニュリシンは、この疾患における細胞死の主役であることが判明している。TENに罹患している患者の水疱液には、高濃度のグラニュリシンが含まれていることがわかった。[10]
癌
グラニュリシンは、がんの進行を遅らせ、アポトーシスを介して変異した細胞を破壊することも示されています。[5]血清中のグラニュリシンレベルが高い患者は転移と闘う能力が高く、一般的にがんの進行は遅くなります。[5] 9 kDa 形態自体が腫瘍細胞を破壊できるというかなりの証拠がありますが、それが正確にどのようにこれを行うかは明らかにされていません。[5]細胞破壊のメカニズムの 1 つは、カルシウムの増加を開始し、ミトコンドリアに損傷を与えてシトクロム bのレベルを上げ、最終的にアポトーシスを引き起こすことです。[5]
参考文献
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さらに読む
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