GJB6

GJB6
識別子
エイリアス	GJB6、CX30、DFNA3、DFNA3B、DFNB1B、ECTD2、ED2、EDH、HED、HED2、ギャップ結合タンパク質ベータ6
外部ID	オミム：604418; MGI : 107588;ホモロジーン: 4936;ジーンカード：GJB6; OMA :GJB6 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体13（ヒト）[1] バンド 13q12.11 始める 20,221,962 bp [1] 終わり 20,232,365 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 14番染色体（マウス）[2] バンド 14 C3|14 30.1 cM 始める 57,360,760 bp [2] 終わり 57,371,068 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 腕の皮膚 歯茎 歯肉上皮 人間のペニス 外陰部 咽頭粘膜 口腔 太ももの皮 舌の体 ヒップの皮膚 トップの表現 卵形嚢 血管条 膀胱移行上皮 深部小脳核 蝸牛管の前庭膜 乳頭体 小脳皮質 前庭感覚上皮 脊髄の腰椎部分 内側前庭核 参照表現データの詳細 バイオGPS 該当なし
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 10804 14623 アンサンブル ENSG00000121742 ENSMUSG00000040055 ユニプロット O95452 P70689 RefSeq (mRNA) NM_006783 NM_001110219 NM_001110220 NM_001110221 NM_001370090 NM_001370091 NM_001370092 NM_001010937 NM_001271663 NM_008128 RefSeq (タンパク質) NP_001103689 NP_001103690 NP_001103691 NP_006774 NP_001357019 NP_001357020 NP_001357021 NP_001010937 NP_001258592 場所 (UCSC) 13章: 20.22 – 20.23 Mb 14章: 57.36 – 57.37 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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ギャップ結合β6タンパク質（GJB6）は、コネキシン30（Cx30）としても知られ、ヒトではGJB6遺伝子によってコードされるタンパク質です。^{[5] [6] [7]} コネキシン30（Cx30）は、内耳で発現するいくつかのギャップ結合タンパク質の1つです。^{[8]ギャップ結合遺伝子の変異は、症候性および}非症候性難聴 の両方につながることがわかっています。^{[9]この遺伝子の変異は、}クルーストン症候群（すなわち、水性外胚葉異形成症） に関連しています。

コネキシン遺伝子ファミリーは、隣接する細胞の細胞質間でイオンや代謝物の直接拡散を媒介するギャップ結合チャネルのタンパク質サブユニットをコードします。コネキシンは細胞膜を4回覆っており、アミノ末端領域とカルボキシ末端領域は細胞質に面しています。コネキシン遺伝子は、重複する特異性を持つ細胞タイプ特異的な方法で発現します。ギャップ結合チャネルは、チャネルを構成するコネキシンの種類に応じて独自の特性を持っています。[OMIM提供] [ ^7]

コネキシン30は、蝸牛に見られる2つの異なるギャップ結合システムに広く存在しています。1つは、非感覚上皮細胞を結合する上皮細胞ギャップ結合ネットワーク、もう1つは結合組織細胞を結合する結合組織ギャップ結合ネットワークです。ギャップ結合は、機械的伝達中に有毛細胞を通過するカリウムイオンを内リンパに戻すという重要な役割を果たしています。^[10]

コネキシン 30 はコネキシン 26と共局在することがわかっている。^[11] Cx30 と Cx26 はヘテロマーおよびヘテロタイプ チャネルを形成することもわかっている。これらのより複雑なチャネルの生化学的特性とチャネル透過性は、ホモタイプの Cx30 または Cx26 チャネルとは異なる。^[12] Cx30 ヌル マウスでの Cx30 の過剰発現により、Cx26 の発現と正常なギャップ結合チャネル機能およびカルシウム シグナル伝達が回復したが、Cx30 ヌル マウスでは Cx26 の発現が変化すると報告されている。研究者らは、Cx26 と Cx30 の共制御はホスホリパーゼ Cシグナル伝達とNF-κB経路に依存しているという仮説を立てた。^[13]

蝸牛には、機械伝達のための聴覚有毛細胞と支持細胞の2 種類の細胞が含まれています。ギャップ結合チャネルは、蝸牛支持細胞間にのみ存在します。 ^[14] 内耳のギャップ結合は、内リンパへのカリウムのリサイクルに重要な役割を果たしていますが、コルチ器官を取り囲む支持細胞におけるコネキシンの発現は、感覚有毛細胞の喪失後の上皮組織病変の修復をサポートすることがわかっています。Cx30 ヌルマウスを使用した実験では、有毛細胞の喪失後のコルチ器官の病変閉鎖と修復に欠陥が見られ、Cx30 が病変修復応答の調節に役割を果たしていることが示唆されました。^[15]

アストロサイトは、脳内のシナプス生理学と情報処理において重要な役割を果たしている。アストロサイトの主な特徴は、シナプスとネットワークの活動を形成することで認知プロセスに影響を与える Cx30 の発現である。この Cx を介したアストロサイトネットワークは、シナプスにおける細胞外カリウム (K+) とグルタミン酸のクリアランスの効率を調節するとともに^{[16] 、活性シナプスに燃料を供給するためのエネルギー}代謝物の長距離輸送も調節する。^{[17] [18]}しかし、Cx は他のアストロサイトとギャップ結合チャネルを形成するだけでなく、ヘミチャネルを形成する際に細胞外空間との直接交換を媒介することもできる。^[19]

Cx30 タンパク質レベルはアストロサイトーシスネットワークのサイズを設定し、神経活動によって調節できるため、アストロサイトーシスネットワークのサイズと基礎となる神経ネットワークの活性化との間に密接な関係があることが示唆されています。ただし、この調節は複雑で、主細胞と介在ニューロンに異なる影響を与えます。^{[20]さらに、Cx30 はシグナル伝達やタンパク質相互作用などの他のメカニズムを介して作用することもできます。最近の研究では、P10 から P50 までの Cx30 レベルの上昇が、細胞}外マトリックスと介在ニューロンの成熟を制御するシグナル伝達経路を介して、マウス視覚皮質の臨界期の終了を制御することが示されています。^[21]

海馬では、Cx30の発現が減少するとアストログリア細胞ネットワークのサイズが縮小し、Cx30の発現が増加するとサイズが拡大します。^{[22]どちらの場合も、自発的および誘発性のシナプス伝達が減少します。この効果はニューロンの興奮性の低下から生じ、}シナプス可塑性の誘導の変化や生体内での学習プロセスの障害につながります。全体として、アストログリア細胞ネットワークは、ニューロン機能を適切に制御するために生理的に最適化されたサイズを持っていることを示唆しています。

コネキシン 26とコネキシン 30 は、蝸牛の主なギャップ結合タンパク質であると一般に認められています。マウスでの遺伝子ノックアウト実験では、Cx26またはCx30のいずれかのノックアウトが難聴を引き起こすことが示されています。^{[23] [24]} しかし、最近の研究では、Cx30 ノックアウトはその後の Cx26 のダウンレギュレーションにより難聴を引き起こすことが示唆されており、あるマウス研究では、正常な Cx30 マウスに見られるCx26発現の半分を維持する Cx30 変異では聴覚に障害がなかったことがわかりました。 ^{[25] Cx26 ノックアウトと比較して Cx30 ノックアウトの重症度が軽減されていることは、蝸牛における}有毛細胞変性 の経時的変化とパターンを調べた研究によって裏付けられています。Cx26 ヌルマウスは、Cx30 ヌルマウスよりも急速で広範囲にわたる細胞死を示しました。Cx30 ヌルマウスの蝸牛では、有毛細胞損失の割合は広範囲でなく、頻度も低かったです。^[26]

コネキシン30（Cx30）は、概日リズムの生成、睡眠圧への反応、アストロサイトの形態と機能の調節に関与し、睡眠と覚醒の調節に重要な役割を果たしていると考えられています。^{[27] [28] [29]}

研究により、Cx30とコネキシン43（Cx43）は、マウスの視交叉上核（SCN）（中枢概日リズム発生器）において、時間帯に依存した発現を示すことが示されています。これらのコネキシンは、SCNニューロンの電気的結合と、リズミカルなSCNニューロン活動を制御するアストロサイトーニューロンシグナル伝達に寄与しています。^{[27] [28] [29]}

興味深いことに、Cx30タンパク質発現の変動は明暗周期に強く依存しており、これはCx30が概日リズムシステムの光同調と概日リズムの生成に役割を果たしている可能性を示唆している。^{[27] [28] [29]}

Cx30ノックアウトマウスを使った研究では、研究者らはこれらのマウスが睡眠圧が高い期間に覚醒を維持する能力に欠陥があることを発見した。これらのマウスは、穏やかな睡眠不足の際には覚醒を維持するためにより多くの刺激を必要とし、道具的睡眠不足の際には徐波睡眠が増加した。^{[27] [28] [29]}

さらに、神経活動はリソソーム分解を制御する翻訳後メカニズムを介して海馬Cx30タンパク質レベルを増加させることがわかっており、これは機能レベルでCx30ヘミチャネルの活性化と、ギャップジャンクションの生化学的カップリングとは独立してCx30を介したアストロサイト形態のリモデリングに反映されている。^{[27] [28] [29]}

この発見の臨床的意義は、モダフィニルの覚醒促進作用のメカニズムを説明できることである。 ^[30]モダフィニルは、細胞間コミュニケーションを促進し、睡眠覚醒調節に役割を果たすタンパク質であるアストログリアのコネキシン、具体的にはコネキシン30の機能を調節することによって覚醒を促進する可能性がある。 ^{[31] [28] [29]}コネキシンは、細胞間でのイオンとシグナル伝達分子の交換を可能にするチャネルを形成する。脳内では、主にアストロサイトによって発現され、ニューロン活動の調節を助ける。^[27]モダフィニルは皮質のコネキシン30のレベルを増加させ、アストロサイト間のコミュニケーションを強化し、覚醒を促進する。逆に、コネキシン30のレベルは睡眠中に減少し、覚醒から睡眠への移行に寄与する。アストログリア細胞のコネキシンを阻害する薬剤であるフレカイニドは、動物モデルにおいて、モダフィニルの覚醒と認知に対する効果を高め、ナルコレプシー発作を軽減することができる。これらの知見は、モダフィニルがアストログリア細胞のコネキシンを調節することによって治療効果を発揮する可能性があることを示唆している。 ^{[27] [30]}