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| 臨床データ | |
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| 商号 | グラナテック |
| その他の名前 | K-115 |
投与経路 | 外用（点眼液） |
| ATCコード |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 15 H 18 F N 3 O 2 S |
| モル質量 | 323.39 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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リパスジル（商品名グラナテック）は、ファスジルの誘導体であり、緑内障や高眼圧症の治療に使用されるRhhoキナーゼ阻害薬（旧称K-115）[1]です。
薬理学
薬力学
リパスジルの作用機序は、線維柱帯に直接作用してシュレム管を通した通常の流出を増加させ、眼圧（IOP）に影響を及ぼします。[2]簡単に言えば、これは「流出」薬であり、毛様体から眼球外への房水の移動を刺激してIOPを低下させます。[ 3 ]これは選択的Rho関連コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ1（ROCK1）阻害剤であり、ROCK1は「Rhoグアノシン三リン酸（GTP）の重要な下流エフェクター」であり、[2]平滑筋組織の収縮制御に重要なタンパク質です。リパスジルの1,4-ジアゼパン環の2位のS配置が、この薬に特徴的な効果をもたらします。[4]
リパスジルはもともとファスジルから開発されたもので、両化合物は 5-(1,4-ジアゼパン-1-イルスルホニル)イソキノリンという同じコア構造を共有している。ファスジルは強力な Rho キナーゼ阻害剤としてすでに認識されていたが、ファスジルの化学誘導体を研究した結果、開発者はイソキノリン部分の C4 位にフッ素原子を組み込み、1,4-ジアゼパン部分の C2' 位にメチル基をキラルに結合すると、薬理作用が劇的に改善されることに気付いた。つまり、「リパスジルはファスジルよりもはるかに強力で選択的な Rho キナーゼ阻害活性を示した」のである。[5]
グラナテックに関して日本の医薬品医療機器総合機構に提出された報告書によると、リパスジル塩酸塩水和物は、アドレナリン、アンジオテンシンII、エンドセリン、グルタミン酸、ヒスタミン、ムスカリン、プロスタノイドの受容体に対して結合親和性を示さなかった。この親和性の欠如は、 Ca 2+およびK +チャネル、炭酸脱水酵素、HMG-CoA還元酵素にも当てはまる。[6]
毒性情報は、以下の表にまとめられています。
リパスジルは呼吸機能や神経機能には影響を及ぼさなかった。この薬の発がん性研究は行われていないが、開発者は、速やかに排出されるため組織に蓄積されず、投与後に眼に炎症反応も起こらないことから、発がん性はないと信じていた。[6]
薬物動態
リパスジルはヒトにおいて半減期が 0.49 ～ 0.73 時間で、主に尿中に排泄されます。
歴史
リパスジル（リパスジル塩酸塩水和物の形態）は、2014年9月26日に日本のPMDAによって承認されました。承認された製剤の商品名であるグラナテックは、0.4％リパスジルの点眼液の形態をとっており、1000mLの溶液あたり4gのリパスジルに相当します。この溶液は興和製薬によって開発、販売、流通されていますが、化合物自体はタンパク質キナーゼ阻害化合物を専門とする企業であるD.ウェスタンセラピューティクス研究所[2]によって発見されました。[8]
2002年9月、興和はリパスジルの世界的な権利に関してD.ウェスタン・セラピューティクス研究所とライセンス契約を締結しました。[2]この契約に基づき、D.ウェスタン・セラピューティクス研究所は興和からマイルストーンペイメントを受け取る資格があります。
興和社は、緑内障患者に対するリパスジルの使用に関して、2012年6月5日に米国特許（第8,193,193号、「緑内障の予防または治療のための薬剤」）を取得しました。[9] 2013年6月25日現在、Glanatecは興和に帰属する米国連邦商標として登録されています。[10]
その他の医療用途
リパスジルは、眼圧を下げ、緑内障や高眼圧症の症状を緩和する以外にも、医療用途があることが証明されています。例えば、2016年3月には、培養されたヒト細胞における角膜内皮細胞（CEC）の増殖や、ウサギ創傷モデルにおける創傷治癒と内皮再生を促進することが示されました。[11]実験者は、これらの特性により、白内障手術や角膜外傷に伴うCEC密度の低下を予防または改善できると考えました。これにより、一般的なかすみ、角膜浮腫、角膜症などのさまざまな症状が予防され、手術後の患者の回復が一般的に改善されると考えられます。
2016年現在、リパスジルは結膜線維芽細胞の活性化を弱めることにより、緑内障濾過手術後の過剰な瘢痕形成を防ぐことも示されています。[12]この薬は、 2014年初頭に糖尿病性網膜症の症状を緩和する能力についても臨床試験が行われていました。[2]
副作用
リパスジルの第III相試験で報告された最も一般的な有害事象は、軽度の結膜充血でした。さらに、試験参加者の最大3.8％が薬剤使用後に眼の刺激を報告し、最大5.7％が結膜出血を報告しました。「眼の異常感覚」が報告されたケースがいくつかありました。[13]細胞レベルでは、奥村らは、リパスジルが投与後に眼の内皮細胞に「グッタのような」形成物を生成することを発見しました。これは、「 CECのアクチンミオシン収縮性の低下によって引き起こされる細胞内境界に沿った突起形成」によるものでした。 [14]しかし、これらの眼の形態学的変化は、これらの短命の症状が間違われる可能性のある疾患である フックス角膜内皮ジストロフィーの症状とは異なり、一過性であると考えられていたため、すぐに回復しました。
参考文献
- ^ 谷原 秀、井上 孝文、山本 孝文、桑山 勇、阿部 秀、菅波 秀、荒家 正之、他 (K-115 臨床研究グループ) (2015 年 6 月)。「原発性開放隅角緑内障および高眼圧症における Rho キナーゼ阻害剤リパスジル (K-115) の 24 時間にわたる眼圧低下効果: 無作為化非盲検クロスオーバー試験」。Acta Ophthalmologica。93 ( 4 ) : e254–e260。doi : 10.1111/ aos.12599。PMID 25487877 。
- ^ abcde Garnock-Jones KP (2014年12月). 「リパスジル：初の世界的承認」.薬物. 74 (18): 2211–2215. doi :10.1007/s40265-014-0333-2. PMID 25414122. S2CID 45983568.
- ^ 「GLANATEC® 点眼液 0.4% | D.Western Therapeutics Institute, Inc」。D.Western Therapeutics Institute, Inc. 2016年11月21日閲覧。
- ^ Isobe T, Mizuno K, Kaneko Y, Ohta M, Koide T, Tanabe S (2014年8月). 「ウサギの房水動態に対するRhoキナーゼ阻害剤K-115の影響」Current Eye Research . 39 (8): 813–822. doi :10.3109/02713683.2013.874444. PMID 24502505. S2CID 32951465.
- ^ Sharma R (2016-08-04). 「ayurajan: リパスジル | キナーゼ阻害剤 | ROCK阻害剤 | 緑内障の治療 | 高眼圧症の治療」ayurajan . 2016年11月21日閲覧。
- ^ abcd "新薬の承認に関する情報". www.pmda.go.jp 。2016 年 11 月 21 日に取得。
- ^ ab 「リパスジル塩酸塩水和物 - Pharmacodia」。www.pharmacodia.com 。 2016年11月21日閲覧。
- ^ 「医薬品の発見と開発事業 | D.Western Therapeutics Institute, Inc.」D.Western Therapeutics Institute, Inc. 2016年11月21日閲覧。
- ^ US 8193193、ミズノ・K、マスツモト・J、「緑内障の予防または治療剤」、2009年5月7日発行、興和株式会社に譲渡
- ^ 「商標を申請する。商標を検索する」。trademarkia.com 。2016年11月21日閲覧。
- ^ 奥村 暢、岡崎 勇、井上 亮、角谷 健、中野 聡、木下 聡、小泉 暢（2016年3月）。「Rho関連キナーゼ阻害剤点眼薬（リパスジル）の角膜内皮創傷治癒に対する影響」。Investigative Ophthalmology & Visual Science。57（3）：1284–1292。doi ：10.1167/iovs.15-18586。PMID 26998714。
- ^ Futakuchi A, Inoue T, Fujimoto T, Inoue-Mochita M, Kawai M, Tanihara H (2016年8月). 「Rhoキナーゼ阻害剤リパスジル（K-115）のヒト結膜線維芽細胞の活性化に対する影響」. Experimental Eye Research . 149 : 107–115. doi :10.1016/j.exer.2016.07.001. PMID 27394186.
- ^ 谷原 浩 (2014). 「原発性開放隅角緑内障および高眼圧症におけるRhoキナーゼ阻害剤K-115とチモロールまたはラタノプロストの併用の第3相ランダム化臨床試験」世界眼科学会。
- ^ 奥村N、岡崎Y、井上R、中野S、フルウッドNJ、木下S、小泉N (2015年11月)。 「Rho関連キナーゼ阻害剤点眼薬（リパスジル）は角膜内皮細胞の形態を一時的に変化させる」。調査眼科学と視覚科学。56 (12): 7560–7567。土井: 10.1167/iovs.15-17887。PMID 26618648。