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| エイリアス | FXN、CyaY、FA、FARR、FRDA、X25、フラタキシン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606829; MGI : 1096879;ホモロジーン: 47908;ジーンカード：FXN; OMA :FXN - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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フラタキシンはヒトではFXN遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
ミトコンドリアに存在し、フラタキシンの mRNA は主に代謝率の高い組織で発現しています。フラタキシンの機能は明らかではありませんが、鉄硫黄クラスターの組み立てに関与しています。鉄シャペロンまたは鉄貯蔵タンパク質のいずれかとして機能することが提案されています。フラタキシンの発現低下はフリードライヒ運動失調症の原因です。
構造
X線結晶構造解析により、ヒトフラタキシンは一対の平行αヘリックスを支えるβシートで構成され、コンパクトなαβサンドイッチを形成していることが示されています。 [7]他の種の フラタキシンの相同体は類似しており、同じコア構造を共有しています。ただし、1つのヘリックスの端から伸びるフラタキシンのテール配列は、配列が異なり、長さも異なります。ヒトフラタキシンは、細菌や酵母に見られるフラタキシンよりも長いテール配列を持っています。テールの目的はタンパク質を安定化することであると仮定されています。[7]
ほとんどのミトコンドリアタンパク質と同様に、フラタキシンは細胞質リボソームでミトコンドリア標的配列を持つ大きな前駆分子として合成されます。ミトコンドリアに入ると、分子はタンパク質分解反応によって分解され、成熟したフラタキシンが生成されます。[8]
関数
フラタキシンはミトコンドリアに局在する。フラタキシンの機能は完全には明らかではないが、鉄硫黄クラスターの組み立てに関与していると思われる。鉄シャペロンまたは鉄貯蔵タンパク質として機能することが提案されている。[9]
フラタキシンのmRNAは、主に代謝率の高い組織（肝臓、腎臓、褐色脂肪、心臓など）で発現している。マウスと酵母のフラタキシンの相同遺伝子には、ミトコンドリアを標的とする可能性のあるN末端配列が含まれており、ヒトのフラタキシンはミトコンドリアタンパク質と共存することが観察されている。さらに、酵母遺伝子の破壊はミトコンドリア機能不全を引き起こすことがわかっている。したがって、フリードライヒ運動失調症は、核ゲノムの変異（具体的には、タンパク質フラタキシンをコードするFXN遺伝子のイントロンGAAトリプレットリピートの拡大）によって引き起こされるミトコンドリア疾患であると考えられている。 [5] [10] [11]
臨床的意義
フラタキシンの発現低下は、神経変性疾患であるフリードライヒ運動失調症（FRDA）の原因です。フラタキシン遺伝子発現の低下は、染色体実体のエピジェネティックな修飾によるフラタキシン遺伝子の転写のサイレンシング[12]または細菌[13]やヒト細胞[14]に見られるようにプレmRNAの最初のイントロンで拡張されたGAAリピートをスプライシングできないこと、またはその両方に起因する可能性があります。イントロンの3ヌクレオチドリピートGAAの拡張は、フリードライヒ運動失調症を引き起こします。[15] この拡張されたリピートはRループ形成を引き起こし、リピートを標的としたオリゴヌクレオチドを使用してRループを破壊すると、フラタキシンの発現を再活性化できます。[16]
FRDA患者の96%は、 FXN遺伝子の両方の対立遺伝子のイントロン1にGAAトリヌクレオチド反復伸長が見られます。[17]全体的に、これはFRDA患者のフラタキシンmRNA合成 の減少とフラタキシンタンパク質の減少（欠如ではない）につながります。（FRDA患者のサブセットでは、1つの染色体にGAA伸長が見られ、もう1つの染色体のFXNエクソンに点突然変異が見られます。）典型的なケースでは、より短いGAA伸長を持つ対立遺伝子の長さは、フラタキシンレベルと逆相関しています。FRDA患者の末梢組織では通常、影響を受けていない人のフラタキシンレベルの10%未満です。[17] フラタキシンレベルが低いと、病気の発症が早くなり、進行が速くなります。
FRDAは、運動失調、感覚喪失、心筋症を特徴とする。フラタキシン欠乏がこれらの症状を引き起こす理由は完全には明らかではない。細胞レベルでは、ミトコンドリアの鉄蓄積と酸化剤感受性の増加に関連している。理由はよくわかっていないが、これは主に背根神経節、小脳、心筋の組織に影響を与える。[8]
動物実験
マウスでは、FXNホモログ（Frda）の完全な不活性化は初期胚段階で致命的である。[18] ほぼすべての生物がフラタキシンホモログを発現しているが、イントロン1のGAAリピートはヒトと他の霊長類にのみ存在するため、FDRAを引き起こす変異は他の動物では自然には発生しない。科学者は、マウスでこの疾患をモデル化するいくつかの選択肢を開発している。1つのアプローチは、心臓（このように改変されたマウスはMCKと呼ばれる）、すべてのニューロン（NSE）、または脊髄と小脳（PRP）のみなど、特定の1つの組織タイプでフラタキシンの発現をサイレンシングすることである。[19]別のアプローチは、マウスのFXN遺伝子 の最初のイントロンにGAA拡張を挿入することであり、これによりヒトと同様にフラタキシン産生が阻害されるはずである。この改変遺伝子のホモ接合体であるマウスはKIKI（ノックイン ノックイン）と呼ばれ、KIKIマウスとフラタキシンノックアウト マウスを交配して形成された複合ヘテロ接合体はKIKO（ノックイン ノックアウト）と呼ばれます。しかし、KIKOマウスでさえ、通常のフラタキシン レベルの25～36%を発現し、非常に軽度の症状を示します。最終的なアプローチは、ヒト フラタキシン遺伝子のGAA拡張バージョンを持つトランスジェニックマウスを作成することです。これらのマウスは、YG22R（190回の繰り返しのGAA配列1つ）およびYG8R（90回と190回の繰り返しのGAA配列2つ）と呼ばれます。これらのマウスは、ヒト患者に似た症状を示します。[19]
ショウジョウバエにおけるフラタキシンの過剰発現は、抗酸化能力、酸化ストレス障害に対する抵抗力、および寿命の増加を示しており、[20]フラタキシンの役割はミトコンドリアを酸化ストレスとそれに続く細胞損傷から保護することであるという理論を支持している。
FRDAのマウスモデル由来の線維芽細胞とFRDA患者の線維芽細胞では、 DNA二本鎖切断レベルが上昇している。[21]レンチウイルス遺伝子送達システムを使用して、フラタキシン遺伝子をFRDAマウスモデルとヒト患者細胞に送達したところ、フラタキシンmRNAとフラタキシンタンパク質の発現が長期的に回復した。このフラタキシン遺伝子の発現回復に伴い、DNA二本鎖切断数が大幅に減少した。[21] FRDA細胞におけるフラタキシンの障害により、DNA損傷の修復能力が低下し、神経変性の一因となる可能性がある。[21]
インタラクション
フラタキシンはPMPCB酵素と生物学的に相互作用することが示されている。[22]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000165060 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000059363 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab カンプザーノ V、モンテルミニ L、モルトー MD、ピアネーゼ L、コッセ M、カヴァルカンティ F、モンロス E、ロディウス F、デュクロ F、モンティチェッリ A、ザラ F、カニサレス J、コウトニコワ H、ビディチャンダニ SI、ゲジェラ C、ブライス A、トゥルイラス P、デ・ミケーレ G、フィラ A、デ・フルトス R、パラオ F、パテル PI、ディ・ドナート S、マンデル JL、ココッツァ S、ケーニッヒ M、パンドルフォ M (1996 年 3 月)。 「フリードライヒ失調症: イントロン GAA トリプレットリピート拡張によって引き起こされる常染色体劣性疾患」。科学。271 (5254): 1423–7。Bibcode :1996Sci...271.1423C。doi :10.1126/science.271.5254.1423. PMID 8596916. S2CID 20303793.
- ^ Carvajal JJ、Pook MA、dos Santos M、Doudney K、Hillermann R、Minogue S、Williamson R、Hsuan JJ、Chamberlain S (1996 年 10 月)。「フリードライヒ運動失調症遺伝子は新規ホスファチジルイノシトール-4-リン酸 5-キナーゼをコードする」。Nature Genetics。14 ( 2 ) : 157–62。doi : 10.1038/ng1096-157。PMID 8841185。S2CID 6324358。
- ^ ab Dhe-Paganon S, Shigeta R, Chi YI, Ristow M, Shoelson SE (2000年10月). 「ヒトフラタキシンの結晶構造」. The Journal of Biological Chemistry . 275 (40): 30753–6. doi : 10.1074/jbc.C000407200 . PMID 10900192.
- ^ ab Stemmler TL, Lesuisse E, Pain, Dancis (2010 年 8 月). 「フラタキシンとミトコンドリア FeS クラスター生合成」. Journal of Biological Chemistry . 285 (35): 26737–26743. doi : 10.1074/jbc.R110.118679 . PMC 2930671. PMID 20522547 .
- ^ Adinolfi S、Iannuzzi C、Prischi F、Pastore C、Iametti S、Martin SR、Bonomi F、Pastore A (2009 年 4 月)。「細菌フラタキシン CyaY は、IscS によって触媒される鉄硫黄クラスター形成のゲートキーパーです」。Nature Structural & Molecular Biology。16 ( 4): 390–6。doi : 10.1038 /nsmb.1579。PMID 19305405。S2CID 205522816。
- ^ Dürr A, Cossee M, Agid Y, Campuzano V, Mignard C, Penet C, Mandel JL, Brice A, Koenig M (1996 年 10 月). 「フリードライヒ運動失調症患者の臨床的および遺伝的異常」. The New England Journal of Medicine . 335 (16): 1169–75. doi : 10.1056/NEJM199610173351601 . PMID 8815938.
- ^ Koutnikova H、Campuzano V、Foury F、Dollé P、Cazzalini O、Koenig M (1997 年 8 月)。「ヒト、マウス、酵母の相同遺伝子の研究により、フラタキシンのミトコンドリア機能が示唆される」。Nature Genetics。16 ( 4 ) : 345–51。doi :10.1038/ng0897-345。PMID 9241270。S2CID 5883249 。
- ^ Kim E、Napierala M、Dent SY (2011 年 10 月)。「GAA リピートの過剰拡大は、フリードライヒ運動失調症における FXN 転写の開始後段階に影響を与える」。核酸研究。39 ( 19 ): 8366–77。doi : 10.1093/nar/gkr542。PMC 3201871。PMID 21745819 。
- ^ Pan X、Ding Y、Shi L (2009 年 11 月)。「大腸菌における GAA x TTC 反復配列の転写における SbcCD と RNaseE の役割」。DNA修復。8 (11): 1321–7。doi :10.1016/ j.dnarep.2009.08.001。PMID 19733517 。
- ^ Baralle M、Pastor T、 Bussani E、Pagani F (2008 年 7 月)。「フリードライヒ運動失調症の GAA 非コード反復配列の拡大が pre-mRNA 処理に与える影響」。American Journal of Human Genetics。83 ( 1): 77–88。doi :10.1016/j.ajhg.2008.06.018。PMC 2443835。PMID 18597733。
- ^ 「Entrez Gene: FXN フラタキシン」.
- ^ Li L 、Matsui M 、 Corey DR (2016-01-01)。「リピート標的核酸によるフラタキシン発現の活性化」。Nature Communications。7 : 10606。Bibcode : 2016NatCo ... 710606L。doi : 10.1038/ncomms10606。PMC 4742999。PMID 26842135。
- ^ ab Clark E、Johnson J、Dong YN、Mercado-Ayon、Warren N、Zhai M、McMillan E、Salovin A、Lin H、Lynch DR（2018年11月）。「常染色体劣性ミトコンドリア病であるフリードライヒ運動失調症におけるフラタキシンタンパク質欠乏と代謝機能障害の役割」。Neuronal Signaling。2 （4 ）：NS20180060。doi：10.1042 / NS20180060。PMC 7373238。PMID 32714592。
- ^ Cossée M, Puccio H, Gansmuller A, Koutnikova H, Dierich A, LeMeur M, Fischbeck K, Dollé P, Kœnig M (2000年5月). 「フリードライヒ失調症マウス遺伝子の不活性化は鉄蓄積のない早期胚致死につながる」. Human Molecular Genetics . 9 (8): 1219–1226. doi : 10.1093/hmg/9.8.1219 . PMID 10767347. 2018年6月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年4月5日閲覧。
- ^ ab Perdomini M、Hick A、Puccio H (2013 年 7 月 17 日)。 「フリードライヒ運動失調症の動物モデルと細胞モデル」。Journal of Neurochemistry。126 : 65–79。doi : 10.1111/ jnc.12219。PMID 23859342。S2CID 1427817 。
- ^ Runko AP、Griswold AJ、Min KT (2008 年 3 月)。「ミトコンドリアでのフラタキシンの過剰発現は、ショウジョウバエの酸化ストレスに対する抵抗力を高め、寿命を延ばす」。FEBS Letters。582 ( 5 ) : 715–9。doi : 10.1016 / j.febslet.2008.01.046。PMID 18258192。S2CID 207603250 。
- ^ abc Khonsari H, Schneider M, Al-Mahdawi S, Chianea YG, Themis M, Parris C, Pook MA, Themis M (2016年12月). 「レンチウイルス媒介フラタキシン遺伝子送達は、フリードライヒ運動失調症患者およびマウスモデル線維芽細胞におけるゲノム不安定性を逆転させる」. Gene Ther . 23 (12): 846–856. doi :10.1038/gt.2016.61. PMC 5143368. PMID 27518705 .
- ^ Koutnikova H、Campuzano V、 Koenig M (1998年9月)。「ミトコンドリアプロセシングペプチダーゼによる野生型および変異フラタキシンの成熟」。ヒト分子遺伝学。7 (9): 1485–9。doi : 10.1093/ hmg /7.9.1485。PMID 9700204 。
さらに読む
- Thierbach R、Drewes G、Fusser M、Voigt A、Kuhlow D、Blume U、Schulz TJ、Reiche C、Glatt H、Epe B、Steinberg P、Ristow M (2010 年 11 月)。「フリードライヒ運動失調症タンパク質フラタキシンは原核生物と哺乳類の DNA 塩基除去修復を調節する」。The Biochemical Journal。432 ( 1 ) : 165–72。doi :10.1042/BJ20101116。PMC 2976068。PMID 20819074。
- Montermini L、Rodius F、Pianese L、Moltò MD、Cossée M、Campuzano V、Cavalcanti F、Monticelli A、Palau F、Gyapay G (1995 年 11 月)。「フリードライヒ運動失調症の重要な領域は、染色体 9q13 上の 150 kb の間隔に広がっている」。American Journal of Human Genetics。57 ( 5): 1061–7。PMC 1801369。PMID 7485155 。
- Bidichandani SI、Ashizawa T 、 Patel PI (1997 年 5 月)。「新規ミスセンス変異の複合ヘテロ接合性と GAA トリプレット反復伸展によって引き起こされる非典型フリードライヒ運動失調症」。American Journal of Human Genetics。60 ( 5 ): 1251–6。PMC 1712428。PMID 9150176。
- Babcock M、de Silva D、Oaks R、Davis-Kaplan S、Jiralerspong S、Montermini L、Pandolfo M、Kaplan J (1997 年 6 月)。「フラタキシンの推定ホモログである Yfh1p によるミトコンドリア鉄蓄積の調節」。Science。276 ( 5319 ) : 1709–12。doi :10.1126/science.276.5319.1709。PMID 9180083 。
- Koutnikova H、Campuzano V、Foury F、 Dollé P、Cazzalini O、Koenig M (1997 年 8 月)。「ヒト、マウス、酵母の相同遺伝子の研究により、フラタキシンのミトコンドリア機能が示唆される」。Nature Genetics。16 ( 4 ) : 345–51。doi : 10.1038/ng0897-345。PMID 9241270。S2CID 5883249。
- Wilson RB、 Roof DM (1997 年 8 月)。 「フラタキシン相同遺伝子を欠く酵母におけるミトコンドリア DNA の喪失による呼吸不全」。Nature Genetics。16 ( 4): 352–7。doi : 10.1038/ng0897-352。PMID 9241271。S2CID 22652291。
- カンプザノ V、モンテルミニ L、ルッツ Y、コヴァ L、ヒンデラン C、ジララースポンジ S、トロッティエ Y、キシュ SJ、フォーシュー B、トゥルイヤ P、オーティエ FJ、デュール A、マンデル JL、ヴェスコヴィ A、パンドルフォ M、ケーニッヒ M (1997 年 10 月) ）。 「フラタキシンはフリードライヒ運動失調患者では減少しており、ミトコンドリア膜と関連しています。」ヒト分子遺伝学。6 (11): 1771 ～ 1780 年。土井：10.1093/hmg/6.11.1771。PMID 9302253。
- Rötig A、de Lonlay P、Chretien D、Foury F、Koenig M、Sidi D、Munnich A、Rustin P (1997 年 10 月)。「フリードライヒ運動失調症におけるアコニターゼとミトコンドリア鉄硫黄タンパク質欠乏」。Nature Genetics。17 ( 2 ) : 215–7。doi : 10.1038/ng1097-215。PMID 9326946。S2CID 23151137。
- Jiralerspong S、Liu Y、Montermini L、Stifani S 、 Pandolfo M (1997)。「フラタキシンはマウスの胚において発達的に調節された組織特異的発現を示す」。神経生物学疾患。4 ( 2 ): 103–13。doi :10.1006/ nbdi.1997.0139。PMID 9331900。S2CID 6520439 。
- Koutnikova H、Campuzano V、Koenig M (1998年9 月)。「ミトコンドリアプロセシングペプチダーゼによる野生型および変異フラタキシンの成熟」。ヒト 分子遺伝学。7 (9): 1485–9。doi : 10.1093/hmg/7.9.1485。PMID 9700204。
- Zühlke C、Laccone F、Cossée M、Kohlschütter A、Koenig M、Schwinger E (1998 年 7 月)。「FRDA1 遺伝子の開始コドンの変異: ATG から ATT への転座を伴う 3 つの家系の連鎖分析により、固有の共通祖先が示される」。Human Genetics。103 ( 1 ) : 102–5。doi : 10.1007 /s004390050791。PMID 9737785。S2CID 26999143 。
- Bartolo C、Mendell JR、Prior TW (1998 年 10 月)。「フリードライヒ運動失調症患者におけるミスセンス変異の特定: 診断とキャリア研究への影響」。American Journal of Medical Genetics。79 ( 5): 396–9。doi : 10.1002 /(SICI)1096-8628(19981012)79:5 < 396::AID-AJMG13>3.0.CO;2-M。PMID 9779809 。
- コッセ M、デュール A、シュミット M、ダール N、トロイラス P、アリンソン P、コストジェヴァ M、ニヴェロン シュヴァリエ A、グスタフソン KH、コールシュッター A、ミュラー U、マンデル JL、ブライス A、ケーニッヒ M、カヴァルカンティ F、タンマロ A、デ・ミケーレ G、フィラ A、ココッツァ S、ラブダ M、モンテルミニ L、ポワリエ J、パンドルフォ M (1999 年 2 月)。 「フリードライヒ失調症：点突然変異と複合ヘテロ接合体の臨床症状」。神経学の年報。45 (2): 200-6。土井:10.1002/1531-8249(199902)45:2<200::AID-ANA10>3.0.CO;2-U。PMID 9989622。S2CID 24885238 。
- Coppola G、De Michele G、Cavalcanti F、Pianese L、Perretti A、Santoro L、Vita G、Toscano A、Amboni M、Grimaldi G、Salvatore E、Caruso G、Filla A (1999 年 5 月)。「なぜフリードライヒ運動失調症患者の一部に腱反射が残るのか? 臨床的、神経生理学的、分子的研究」。Journal of Neurology。246 ( 5 ) : 353–7。doi :10.1007/s004150050362。PMID 10399865。S2CID 7367457 。
- Branda SS、Cavadini P、Adamec J、Kalousek F、Taroni F、Isaya G (1999 年 8 月)。「酵母とヒトのフラタキシンは、ミトコンドリア処理ペプチダーゼによって 2 つの連続したステップで成熟型に処理される」。The Journal of Biological Chemistry。274 ( 32): 22763–9。doi : 10.1074/jbc.274.32.22763。PMID 10428860。
- Gordon DM、Shi Q、Dancis A、Pain D (1999 年 11 月)。「哺乳類および酵母ミトコンドリア内のフラタキシンの成熟: マトリックス処理ペプチダーゼによるワンステップ処理」。ヒト分子遺伝学。8 (12): 2255–62。doi : 10.1093/ hmg / 8.12.2255。PMID 10545606 。
- Forrest SM、Knight M、Delatycki MB、Paris D、Williamson R、King J、Yeung L、Nassif N、Nicholson GA (1998 年 8 月)。「フリードライヒ運動失調症の臨床表現型と FRDA 遺伝子の点変異部位との相関」。 神経遺伝学。1 ( 4): 253–7。doi : 10.1007 /s100480050037。PMID 10732799。S2CID 7463903。
- Al-Mahdawi S、Pook M 、 Chamberlain S (2000 年 7 月)。「フリードライヒ運動失調症遺伝子における新しいミスセンス変異 (L198R)」。Human Mutation。16 (1 ) : 95。doi : 10.1002 / 1098-1004(200007)16:1<95::AID-HUMU29>3.0.CO;2- E。PMID 10874325。S2CID 26295274 。