イロスタット

イロスタット
臨床データ
その他の名前	オリストゥサン; STX-64; 667-クマート; BN-83495; STX-64PC
; 投与経路	経口摂取
薬物動態データ
消失半減期	24時間
識別子
	IUPAC名 (6-オキソ-8,9,10,11-テトラヒドロ-7H-シクロヘプタ[c]クロメン-3-イル)スルファメート;
CAS番号	288628-05-7;
パブケム CID	5287541;
ドラッグバンク	DB02292;
ケムスパイダー	4449897;
ユニ	366037O6O7;
ケッグ	D09915;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID50183059;
化学および物理データ
式	C 14 H 15 N O 5 S
モル質量	309.34 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 C1CCC2=C(CC1)C(=O)OC3=C2C=CC(=C3)OS(=O)(=O)N;
	インチ InChI=1S/C14H15NO5S/c15-21(17,18)20-9-6-7-11-10-4-2-1-3-5-12(10)14(16)19-13(11) 8-9/h6-8H,1-5H2,(H2,15,17,18); キー:DSLPMJSGSBLWRE-UHFFFAOYSA-N;

イロススタット（INNツールチップ国際非営利名称、USANツールチップ米国の養子名; 開発コード名STX-64、667-クマート、BN-83495、別名オリスタサン) は、経口活性で不可逆的な非ステロイド性ステロイドスルファターゼ(STS)阻害剤であり、アリールスルファミン酸エステルクラスの薬剤^{[2]の一種で、}乳がん、前立腺がん、子宮内膜がんなどのホルモン感受性がんの治療薬としてSterix Ltd と Ipsenによって開発中でしたが、まだ市販されていません。^[3]^[1]この薬剤^[4]^[5]は、バース大学薬学部のBarry VL Potter教授のグループがロンドン大学インペリアル・カレッジのMichael J. Reed教授と共同で最初に設計、合成し、その初期開発は大学からスピンアウトした企業である Sterix Ltd が担当し、Cancer Research UK ( CRUK ) の監督下で行われました。2006年にSTS阻害剤のヒト乳がんに対する「ファーストインクラス」臨床試験の結果が発表され^[6]、用量最適化研究とさらなる臨床データが報告されました。^[7]

作用機序

STSを阻害することにより、イロスタットは、DHEA 硫酸塩（DHEA-S）やエストロン硫酸塩（E1S）などのホルモン不活性ステロイド硫酸塩が、それぞれの活性型であるDHEAに変換されるのを防ぎます。ツールチップデヒドロエピアンドロステロンエストロン（それぞれより強力なアンドロゲンとエストロゲンに変換される）[ ^1]

CAIIに結合した薬剤のX線結晶構造が決定された。^[8]

薬物動態

イロススタットは体外では血漿中で急速に分解されるが、体内では経口投与後に赤血球内にほぼ完全に隔離され、親ステロイドスルファミン酸エステルE2MATEと同様に炭酸脱水酵素II（CA II）に結合することで初回通過代謝を回避し、分解が防止される。^[9]

臨床開発

2004年にSterix Ltdはイプセンに買収され、イプセンはバース大学およびインペリアル・カレッジとの正式な産学連携を通じてイロススタットの開発を継続した。この薬は、進行性／転移性または再発性エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんの女性に対する子宮内膜がんの単剤療法としてイプセンによって当初開発されていたが、試験データの無益性分析の結果中止される前に、ホルモン依存性乳がんおよび子宮内膜がんの女性を対象に第II相臨床試験まで進んだ。^[3]^[10] 2017年に発表された結果は、イロススタットの臨床活性と良好な安全性プロファイルを示しており、イロススタットを投与された患者の36％が6か月時点で進行なく生存し、11％が反応を示し、現在の治療薬であるプロゲスチンメゲストロール酢酸塩（MA）（32％）と比較して、より安定した病状（47％）が認められた。^[11]しかし、全体として、イロススタットと現在の標準治療であるMAとの間に、反応率と生存率の点で統計的に有意な差はありませんでした。また、米国では前立腺がんに対する第I相試験に到達し、去勢抵抗性前立腺がんと進行中のアンドロゲン除去療法の男性患者において安全で忍容性が良好でした。イロススタットは3回の投与でほぼ完全なSTS阻害をもたらし、薬力学的概念実証が実証され、すべての患者で内分泌パラメータの顕著な抑制が見られました。^[12]イロススタットの開発は、CRUKが監督する臨床試験で早期乳がんにおけるその活性を調査する試験（IPET試験）^[13] や、アロマターゼ阻害剤（AI）との併用試験（IRIS試験）で継続されています。^[14]多施設共同のIRIS試験は、非盲検第II相臨床試験であり、進行乳がん患者における第一選択AIに加えてSTS阻害剤を追加することの臨床的価値を調査し、第一選択AIの恩恵を受けたがその後進行したER+局所進行性または転移性乳がんの閉経後女性を登録しました。IPET試験は、手術前の好機を狙った研究であり、ER+早期乳がんにおけるイロススタットを初めて評価し、治療されていない早期疾患の閉経後女性を募集しました。重要なのは、これらのデータが、少数の患者集団ではあるものの、早期乳がんにおけるイロススタットの臨床活性を実証した最初のデータであるということです。両試験の結果は2017年に発表され、臨床的利益の証拠を示し、STS阻害の科学的概念を裏付けています。現在、より大規模な研究が必要です。イロススタットは、非小細胞肺癌の治療における経口上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤との併用療法としても評価された。患者。^[15]臨床開発は継続しており、現状は2018年に検討された。^[16]

乳がんの女性にイロスタット5mg/日を5日間投与したところ、乳房腫瘍組織のSTS活性が98～99%阻害され、血清中のエストロン（76%）、エストラジオール（39%）、DHEA（41%）、アンドロステンジオール（70%）、アンドロステンジオン（62%）、テストステロン（30%）のレベルが有意に低下したのに対し、DHEA-SとE1Sのレベルはわずかに上昇した（それぞれ1.1%と7.4%）。^[1]

動物実験

重要なことに、マウスモデルでイロススタットの経口投与がアルツハイマー病の症状を緩和することが実証され^{[17] 、この薬剤が}血液脳関門を通過することを示している。したがって、STS阻害剤は老化および老化関連疾患の治療に利用できる可能性がある。^[^要出典^]

参照

患者において。

ステロイドスルファターゼ § 阻害剤

参考文献

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外部リンク

イロススタット - AdisInsight

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