COVIDムーンショット

2020年1月3日、復旦大学および上海市公衆衛生臨床センターの中国人ウイルス学者張永振氏は、肺炎のような病気を患っている患者の検査サンプルを 中国武漢から受け取った。1月5日までに、張氏と彼のチームはサンプルからウイルスの配列を決定し、そのゲノムを米国国立生物工学情報センターが管理する国際研究データベースであるGenBankに登録した。^{[ 8 ] [ 9 ]} 2020年1月11日までに、シドニー大学のエドワード・C・ホームズ氏は張氏の許可を得てゲノムを公開した。^{[ 8 ] [ 10 ]}

その情報をもとに、世界中の構造生物学者がそのタンパク質の構造を調べ始めた。感染症の構造ゲノミクスセンター（CSGID）や他のグループの研究者たちは、タンパク質の3D構造を特徴づける作業を開始し、その結果をタンパク質データバンク（PDB）を通じて共有した。^{[ 6 ] [ 7 ] [ 11 ]}

科学者たちは、ウイルスの重要なタンパク質である3C様プロテアーゼ（Mpro）を特定することができた。^{[ 6 ] [ 7 ]} 重要な初期のX線結晶構造解析は、中国上海のZihe RaoとHaitao Yangによって行われた。2020年1月26日、彼らは阻害剤に結合したMproの構造をタンパク質データバンクに提出した。それは2020年2月5日に公開された。^{[ 6 ] [ 7 ]} Raoは、英国のシンクロトロン施設であるDiamond Light SourceのDavid StuartとMartin Walsh と連携し始めた。Diamondグループは、結合していないMproの高解像度結晶構造を開発し、公開することができた。^{[ 6 ] [ 7 ]}

医薬品開発を加速するためのアプローチが提案されているが、タンパク質の同定と医薬品開発には通常数年かかる。^{[ 5 ] [ 6 ]}新しいウイルスはある程度馴染みのあるものであったため、ウイルスの配列決定と主要タンパク質の特性評価を非常に迅速に行うことができた。このウイルスは、2002年にSARSの流行を引き起こしたSARS-CoVコロナウイルスのタンパク質と70～80%の配列類似性を持っていた。そのため、研究者は以前のコロナウイルスについて既に知られていたことを基に研究を進めることができた。^{[ 6 ]}

実験室でウイルス性タンパク質を特定し再現することは、ウイルスを攻撃する薬剤やウイルスから身を守るワクチンの開発への第一歩です。^{[ 6 ]} COVIDムーンショット構想は、構造に基づいた 薬剤設計のアプローチを採用して おり、研究者は薬剤標的に強く結合し、その通常の活動を阻害する分子を見つけようと試みています。^{[ 7 ] [ 2 ]}

SARS-CoV-2の場合、コロナウイルスは体内に入り、ゲノムRNAを複製して新しいコピーを作り、それが新しい急速に広がるウイルス粒子に組み込まれます。プロテアーゼ酵素は、ウイルス粒子の形成と拡散に重要な役割を果たすため、しばしば望ましい薬剤標的となります。ウイルスプロテアーゼを阻害すると、ウイルスの自己複製と拡散能力を阻害することができます。^{[ 12 ]}

コロナウイルスの非構造タンパク質である3C様プロテアーゼ（Mpro）は、SARS-CoV-2の複製と転写に関与する主要なタンパク質の1つです。Mproの構造と機能の仕組みを理解することで、科学者はMproに先制的に結合してその活性を阻害する可能性のある候補を特定できます。Mproは薬剤設計の唯一の標的ではありませんが、非常に興味深い標的です。^{[ 12 ]}

オックスフォード大学およびイスラエルのレホボトにあるワイツマン科学研究所との共同研究により、ダイヤモンドライトの施設が結晶学^{[ 16 ] および質量分析法 [ 17 ] [ 18 ] を利用したフラグメントスクリーニングの開発に使用されました [ 13 ]} [ 14 ^{] [ 15 ] [} 7 ]^{ワイツマン研究所のニール・ロンドンの研究室は、標的}タンパク質 に不可逆的に結合する化合物を特定するための技術を提供しました^{[ 4 ]フランク・} フォン・デルフトとオックスフォード大学のナフィールド医学部は、迅速な結晶学的フラグメントスクリーニングのための技術を提供しました^{[ 4 ]}

研究者らは、多様なスクリーニングライブラリから数千の可能性のある断片を調べ、Mproに結合する可能性のある化学断片である少なくとも71のタンパク質-リガンド結晶構造を特定した。^{[ 19 ] [ 15 ]} これらの結果はすぐにオンラインで公開された。^{[ 4 ] [ 15 ]}

2020年3月7日にデータの公開とTwitterでの発表が行われたことは、COVIDムーンショットの形成における重要な転換点となった。科学者たちは情報を共有し、世界中の化学者にその情報を使って公開可能な抗ウイルス薬候補を設計するよう呼びかけた。^{[ 7 ] [ 6 ] [ 9 ]}彼らは数百件の応募を予想していた。2020年5月までに、潜在的な阻害剤の設計案が4,600件以上寄せられた。^{[ 6 ]} 2021年1月までに、独自の化合物設計の数は14,000件にまで増加した。^{[ 7 ]}これを受けて、関係者は自発的な仮想コラボレーションから、専門的なスキルと明確な目標を持つ、より大規模で組織化されたパートナーのネットワークへと移行し始めた。^{[ 20 ]}

設計案は、化学構造、実験プロトコル、実験結果の大規模管理に使用されるデータベースであるCollaborative Drug Discoveryの CDD Vault に保存されました。 ^{[ 4 ]} Alpha Lee と Matt Robinson は、PostEra の計算専門知識をこのプロジェクトにもたらしました。PostEra は、人工知能と機械学習の技術を使用して、計算創薬、化学合成、生化学アッセイの分析ツールを開発しました。COVID Moonshot の呼びかけに対して数百件ではなく数千件の回答があったため、彼らは多数の化合物をトリアージし、それらの合成経路を設計できるプラットフォームを構築しました。^{[ 4 ]}

スーパーコンピュータへのアクセスは、COVID-19 高性能コンピューティング (HPC) コンソーシアムを通じて提供され、設計の検討と比較の速度を加速させた。^{[ 21 ] [ 22 ]}分散型スーパーコンピューティングの取り組みであるFolding@home は、 COVID Moonshot の一環として、新しいタンパク質構造をモデル化し、望ましい構造をターゲットにするために、複数のスプリントを実施した。^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

薬剤候補を選択する基準の多くは、グループの目標によって決定されました。理想的な薬剤候補は、COVID-19の治療に効果的であるべきです。また、できるだけ多くの国や企業が製造・流通できるように、簡単かつ安価に製造できるものでなければなりません。製造に必要な成分は入手しやすく、関連するプロセスはできるだけ単純であるべきです。薬剤は特別な取り扱い（冷蔵など）を必要とせず、投与が容易であるべきです（注射ではなく錠剤）。^{[ 4 ] [ 20 ]}

数ヶ月のうちに、研究者たちは200以上の有望な結晶構造設計を特定し、実験室でそれらの作成とテストを開始することができた。^{[ 26 ]} オックスフォード大学のクリス・スコフィールドは、新しく設計されたペプチドの中で最も有望な4つを合成し、Mproをブロックおよび阻害する能力を実証するためにテストした。^{[ 26 ]} COVID Moonshotから無料で入手できるデータも、SARS-CoV-2 M-pro阻害剤の効力を示唆するドッキングスコア の予測能力を評価するために使用された。^{[ 27 ]}

設計段階を超えて、可能性のある薬剤候補を作成し、動物およびヒトでの試験で有効性と安全性の両方をテストする必要があります。^{[ 28 ]}ウェルカム・トラストは、このプロセスを支援するために重要な初期資金を提供することを約束しました。^{[ 20 ]}候補の合成は、ウクライナ（Enamine）、インド（Sai Life Sciences）、中国（WuXi）などの拠点で並行して行われています。^{[ 25 ]}オックスフォード大学および国立健康研究所（NIHR）のオックスフォード生物医学研究センター（BRC） のアネット・フォン・デルフトは、COVID Moonshotに関連する前臨床小分子研究を主導しています。^{[ 29 ]}