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ドーパミンβ（β）ヒドロキシラーゼ欠損症は、ドーパミンβヒドロキシラーゼの不足を伴うヒトの疾患である。血清ドーパミンの増加とノルアドレナリン（NE）およびアドレナリンの欠乏を特徴とする。
ドーパミンは、ノルエピネフリン（別名ノルアドレナリン）の代わりに、偽の神経伝達物質として放出されます。この状態は「ノルエピネフリン欠乏症」と呼ばれることもあります。統合失調症などの疾患の研究者は、この障害の研究に関心を持っています。なぜなら、これらの特定の疾患の患者は、体内のドーパミン量が増加しているにもかかわらず、DβH欠乏症の他の症状を示さないことがあるからです。
ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ欠損症は、まれな自律神経失調症の一種です。これは希少疾患に分類され、「罹患者数は20人未満で、全員が西ヨーロッパ系」です。これは、 DβH遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体劣性疾患であり、機能しないドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ酵素の産生につながります。[ 1 ]この酵素がないと、DβH欠損症の患者は、日常生活に影響を与える多くの臨床症状を発症します。
ドーパミンβ（β）ヒドロキシラーゼ欠損症は自律神経系（ANS）に影響を及ぼします。ANSは交感神経と副交感神経という2つの相反する枝を介して機能し、どちらも身体の恒常性を調節する不随意プロセスを拮抗的に制御します。DβH欠損症に関連する問題は、多くの場合、出生直後に合併症として現れます。出生後の症状には、嘔吐、脱水、低血圧、筋緊張低下、低体温、低血糖などがあります。[ 2 ]
ノルアドレナリンとアドレナリンの欠乏により、影響を受けた人はまぶたが垂れ下がる（眼瞼下垂）、鼻づまり、低血圧を呈することがあります。最も一般的な訴えは起立性低血圧です。起立性低血圧に伴う症状は、立ち上がったときのめまい、視界のぼやけ、失神です。患者は長時間立っていることが困難になる場合があります。この現象は、ベッドから起き上がるなど、水平から直立に動くときに特に顕著になります。発汗による体液の喪失により、暑い気候では悪化します。正常な血圧を維持することが困難であるため、運動が困難になります（運動不耐性）。男性は、自律神経系によって神経支配されている平滑筋の運動障害により、精液が膀胱に逆流する逆行性射精を経験することがあります。一部の患者は関節過可動性を呈します。[ 1 ]自律神経失調症の別の形態である起立性頻脈症候群も、エーラース・ダンロス症候群と呼ばれるまれな結合組織疾患の形で過可動性と併存する。
もう一つよく見られる症状は低血糖で、これは副腎髄質機能不全が原因と考えられています。ノルアドレナリン制御の喪失は、心電図のT波異常として現れます。プロラクチンは、中枢神経系に存在する過剰なドーパミンによって頻繁に抑制されます。過剰なドーパミンは消化にも影響を与え、嘔吐を引き起こしたり、消化管への運動信号を阻害したりします。[ 3 ]
治療を受けていない人は、高温環境、激しい運動、長時間の立ち仕事、脱水症状を避けるべきです。横になった状態から直立姿勢に戻る際には注意が必要です。[ 3 ]
L-トレオ-DOPSはノルアドレナリンの合成前駆体です。ジヒドロキシフェニルセリン（ドロキシドパ；商品名：ノーセラ；L-DOPS、L-トレオ-ジヒドロキシフェニルセリン、L-トレオ-DOPS、SM-5688としても知られる）からノルエピネフリンへの変換は、カテコールアミン合成のドーパミンβ-水酸化ステップを迂回するため、L-トレオ-DOPSが好ましい治療薬です。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]ヒトでは、L-トレオ-DOPSの投与は血圧と姿勢症状の管理に効果的であることが証明されています。[ 8 ]
L-DOPSは薬理学的および薬物動態学的に研究が続けられており、L-DOPAなどの薬剤と比較すると血液脳関門を通過するのが比較的困難であるにもかかわらず、中枢神経系のノルアドレナリン濃度を著しく上昇させる能力を示しています。両者はともにノルアドレナリン合成経路に関与し、関連しているため、併用することで効果が向上します。
L-DOPSは、最終的には痛み、慢性脳卒中症状、進行性核上性麻痺などの他の症状や疾患にも効果がある可能性があります。臨床的には、L-DOPSは以下のような低血圧に関連する他の疾患の治療に有効であることが報告されています。
ミネラルコルチコイドやアドレナリン受容体作動薬を治療法として使用した場合、軽度の有効性を示す経験的証拠が報告されている。[ 2 ]
症状を緩和できるその他の薬には以下が含まれます: [ 10 ]
ビタミンC（アスコルビン酸）は、ドーパミンβヒドロキシラーゼ酵素の必須補因子です。ビタミンCは、ドーパミンβヒドロキシラーゼを刺激することにより、ドーパミンからノルエピネフリンへの変換を迅速に触媒します。[ 10 ]
これは、痛みや嗅覚の喪失などの家族性自律神経障害の症状がないため、家族性自律神経障害とは異なる自律神経障害の一種です。L-トレオ-DOPSは「ノルアドレナリン作動性トーンの回復と起立性低血圧の矯正に非常に効果的であるが、治療への反応は様々であり、長期的な機能的転帰は不明である」とされています。[ 11 ]
研究者たちは、この希少疾患の進行をよりよく理解するために、過去のデータ収集を行ってきた。ほとんどの研究では、周産期には自律神経系が血圧、血糖値、体温を制御するのに不十分であることが特徴的であることが示されている。起立性低血圧、運動不耐性、および「転倒や失神に関連する外傷性罹患率」の経験は、この疾患を持つ人々の後の人生で記録されている。[ 2 ]これらの疾患の疫学、遺伝子型/表現型の相関、転帰、患者の生活の質への影響を改善し、診断および治療戦略を評価するための基盤を提供するために、非営利の国際神経伝達物質関連疾患ワーキンググループ（iNTD）によって患者登録が設立された。[ 12 ]
研究では、DβH欠損症、ドロキシドパ治療、起立性耐性およびグルコース恒常性への影響との関連性が検討されてきた。ドロキシドパは急性および後期のグルコース刺激インスリン分泌を増加させ、患者のインスリン感受性を改善することが報告されている。しかし、ドロキシドパの使用は「グルコース恒常性にわずかな変化」しかもたらさないことがわかった。これは、 DβH欠損症に見られる高インスリン血症に対する補助療法として、ドロキシドパ以外の治療法を追求すべきであることを示している。[ 13 ]