ダピビリンリング

ダピビリン（DPV）リングは、国際殺菌剤パートナーシップ（IPM）が開発した抗レトロウイルス 膣リングで、規制当局による審査待ちです。特にサハラ以南のアフリカなどの発展途上国で、リスクのある女性のためのHIV予防の長期的効果を持つものとして設計されています。IPMは、薬剤と医療機器の両方の権利を保有しています。IPMは、薬剤拡散システムとポリマー組成が異なる合計4つのリングを開発しました。最新の設計であるリング-004は、 DPVを持続的に膣内に送達できるシリコンポリマーマトリックスタイプのシステムです。

2009年から2012年にかけて、IPMはDPVリングのフェーズI安全性試験を2件、フェーズI/II安全性試験を1件実施しました。試験結果では、このデバイスの忍容性が高く安全であると判断されました。2012年には、リング試験とASPIREという2つのフェーズIII試験が順次開始されました。リング試験はIPMがスポンサーとなり、ASPIREはMicrobicide Trials Network (MTN)がスポンサーとなりました。両試験とも、リングがHIV感染リスクを軽減する効果があることが示されました。 2016年7月、フェーズIII試験の成功した結果を受けて、DREAMとHOPEという2つのオープンラベル試験が開始されました。女性によるこのツールの利用に関する洞察が明らかにされました。DPVリングは、以前のフェーズIII試験の参加者に1年間提供されました。HOPEは2018年10月に終了し、DREAMは2019年1月に終了しました。

世界保健機関は本日、ダピビリン膣リングを、重大なリスクのある女性に対する追加予防の選択肢として提供することを推奨した。^[1]

DPV耐性のリスク、親密な関係へのリングの悪影響、デバイスを取り巻く不正確な噂は、この技術の全体的な実装を制限する潜在的な欠点です。DPVリングと同様の機能を備えた代替の長期作用リングがIPMによって開発中です。^[2]

DPVリングは、IPMが脆弱な女性集団向けに開発した目立たないHIV殺菌ツールです。 ^[3] 2018年、南アフリカは成人のHIV有病率が高く（20.4％）、770万人がHIVに感染しています。感染者の60％以上が女性です。^{[4] [5]} IPMは、リングの提供を通じて、南アフリカ全土の女性に対するHIVの不均衡な影響を軽減することを目指しています。 ^{[6] [7]}

HIV-1非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）であるDPVは、局所膣内投与によりリングから1ヶ月かけてゆっくりと放出される。^{[8] [6]} DPVによるHIV逆転写酵素の付着と阻害は、ウイルスへの最初の曝露時に宿主内でのHIVゲノム複製を防ぐ。 ^[8]薬剤成分の消失のため、毎月末にリングを交換する必要がある。^[3]この抗レトロウイルス薬もIPMが所有している。^{[10] [11]}

この装置は、すべての人にフィットするフリーサイズです。^[7]外径56mm、断面径7.7mmの白っぽい不透明な色をしています。^{[7] [12]} シリコーンエラストマーの射出成形によりリングの形状が形成されます。ポリマー組成、形状、サイズは、EstringやFemringなどの市販の避妊用または治療用ホルモン補充膣リングに似ています。 ^[7]シリコーンエラストマー組成は、着用者に適切な生体適合性と耐久性を提供します。 ^[13]膣内でのリングの動きは、膣と子宮頸部の筋肉壁によって制限されます。^{[14]これにより、異物が}子宮内に入ることや、装置から誤って滑り落ちること を防ぎます。

当初は4つのプロトタイプが開発され、いくつかの臨床試験でテストされました。^[7]これらのプロトタイプには、リザーバー型（リング-001とリング-002）とマトリックス型（リング-003とリング-004）の2つの拡散システムがあります。^[12]両方の形式は、薬物送達メカニズムと組成設計が異なります。^{[7] [12]}

リザーバー型リングには、硬化したシリコーンエラストマー内に分散された薬剤リザーバーコアが含まれています。^[7]これらのコアには、拡散によってポリマー成分に溶解する抗レトロウイルス薬が含まれています。^[7]すると、リング内のコアと膣腔の間に濃度勾配が確立されます。[ 15 ^]リザーバー型には、速度制御膜として機能するリングの多孔質外側シースもあります。 ^[15]濃度勾配と半透性シースの両方により、膣腔への薬剤の放出が可能になります。^[15]これにより、感染の可能性がある部位での薬剤の放出速度が一定に維持されます。^[16]

貯留型リングの2つのプロトタイプの類似点と相違点を以下に表にまとめます。^{[4] [12] [15] [17]}

リザーバー型リングとは対照的に、マトリックス型リングには薬剤を充填したコアと外側のポリマーシースが含まれていません。^[7]代わりに、硬化したシリコーンエラストマーマトリックス内のDPVの均一な分散が使用されます。^{[7] [12]}この拡散システムにより、時間の経過とともに薬剤が持続的に放出されます。 ^[7]膣液中の抗レトロウイルス薬の短時間のバースト効果は、マトリックス型リングの最初の挿入時に通常の治療反応を示す特徴です。 [15]その後、十分な薬剤投与量を維持するために、膣組織へのDPVの長期にわたる（ただし一定ではない）徐放が維持されます。 [ ^{16 ]}

マトリックス型リングの2つのプロトタイプの類似点と相違点を以下に表にまとめます。^{[7] [15]}

リング-001、-002、-003は第I相試験でテストされました。^[7]これらのプロトタイプは、4週間にわたって着用者に対して安全性と許容性を実証しました。^[7]これにより、リングがHIV-1を予防する潜在的な有効性があると判断されました。^{[要出典]テストにもかかわらず、}リング-004で示された重合安定性の向上により、それらはそれ以上開発されませんでした。^[7]

2010年から2011年にかけて、ケニア、マラウイ、南アフリカ、タンザニアでリング004の安全性と忍容性の第I/II相試験（IPM-015）が実施されました。^[18] 18歳から40歳までの280人のアフリカ人女性のサンプルプールが対象となりました。^[19]このデバイスは、12週間の連続使用期間を通じて安全で、着用者にも受け入れられていると報告されました。^{[18]しかし、骨盤異常、}膣分泌物、月経間出血など、リングによって引き起こされる軽度の副作用の報告がいくつかありました。^[19]性的受容性に関しては、参加者の半数以上が、DPVリングは男性パートナーとの膣性交に影響を与えなかったと述べています。 ^[19]男性パートナーがそれを感じたと報告したのはわずか1〜3％であり、リングの継続着用に極めて疑問を感じました。 ^[18]毎日の使用に対する自己申告の遵守率も非常に高く、97%が、効果が証明されればツールの継続使用を支持すると表明した。^{[18] [19]}

IPMとMTNは、DPVリングの有効性と長期安全性をテストするために、2012年から2016年の間に2つの第3相試験（リング研究とASPIRE）を実施しました。^[20] ASPIRE（MTN-020）は、HIV予防におけるデバイスの長期使用を調査しました。^[20]マラウイ、ウガンダ、ジンバブエの18歳から45歳までの2,500人以上の女性がこの研究に参加しました。^[18]この試験の結果、全体での新規HIV感染が27％減少し、25歳以上では67％減少したことが確認されました。^{[20] [21]}これは、マイクロバイサイドリングの効率が年齢に関連して大きく左右されることを示しました。^[18]さらに、このツールを部分的に使用した結果、女性のHIV感染リスクが45％減少しました。^[22]

リング研究（IPM-027）は2012年4月から2016年12月にかけて実施され、18歳から45歳までの女性約2,000人が参加した。^[18] 2016年2月に初期結果が発表された後、独立安全性監視委員会の勧告によりウガンダで非盲検研究となった。[ ^18] MTNは7月の国際エイズ会議2016で、DPVリングを継続的に使用した参加者はHIV感染リスクが56％低下したことを明らかにした。しかし、21歳未満の女性は膣内HIVマイクロバイサイド療法を遵守する可能性が低い。^[23]

2016年から2018年にかけて、月ごとにツールの安全性と忍容性に焦点を当てた第III/IIIb相オープンラベル臨床試験HOPE（MTN-025）とDREAM（IPM-032）が開始されました。 ^[18]これらの試験には南アフリカ全土の参加者が含まれていました。^{[18] 2018年の}ボストン レトロウイルスおよび日和見感染症会議では、リングが54％という高い有効性を示したという初期結果が発表されました。^[18] HOPE研究とDREAM研究の両方で観察された年間HIV発生率は、それぞれ1.9％と1.8％です。^{[18]どちらの率も、ASPIRE}プラセボリングの年間HIV発生率（> 4％）よりも大幅に低いです。 ^[18]

HIV-1グループMサブタイプCは、サハラ以南のアフリカで最も優勢なHIV系統である。^[24]ネビラピンやエファビレンツなどの第一世代NNRTI耐性を持つ南アフリカ人のHIV-1グループMサブタイプCの間では、DPVに対する交差耐性が頻繁に見られるという証拠がある。^[25]これは、DPVが無効である可能性を示唆している。^[25]

リングのサイズや硬さなどの物理的特性は、参加者の間で懸念事項であった。^[21]挿入のしやすさと日常生活への支障のなさは、対象者にとって非常に重要であると認識された。^[21]研究対象となった女性のほとんどは交際中である。^[21]カップルの関係のダイナミクスと性体験に対するこの装置の影響についての声明が明らかにされた。 ^{[21] [27]}パートナーがいる着用者の多くは、リングに対するパートナーの反応や性交中にリングを感じるかもしれないことを恐れて、不安な気持ちを抱いていた。^[27]中には、着用していることを隠し、禁欲したり、特定の性交体位を控えたりして秘密を守った人もいた。^{[27]そのため、このリングが}対人関係に悪影響を及ぼし、心理社会的ストレスや性体験の乱れを引き起こすのではないかという議論が巻き起こった。^{[21] [27]}

ASPIRE研究中、リングをめぐる否定的な噂が地元住民の間で広まっていた。^[27] 2018年の追跡調査で、主な主張は発がん性と不妊症を引き起こす能力に関するものであることが明らかになった。^{[27] [28]}リングを介した病気の伝染による人口抑制方法についての言及も広まっていた。 ^[28]また、このデバイスは魔術や悪魔主義と広く混同されていた。^[28]これは、南アフリカ全域で広く実践されている伝統的なキリスト教の価値観と信念に起因している。この新しいツールに対する恐怖感は、それが膣に挿入される物体であるという事実に起因しており、地元住民はその不自然さを主張した。 ^[28]そのため、参加者はコミュニティから提起されたこれらの懸念のために、リングを外すか研究から脱落することを余儀なくされた。^{[27] [28]}

2017年以来、3ヶ月間のDPVリングの選択肢が臨床試験中である。^[29] IPM社製のいくつかの代替膣内リングは、資金不足のため、さらなる試験中または前臨床開発の遅れている。これには以下が含まれる。

• ダピビリン避妊リング： DPVと避妊ホルモンレボノルゲストレルを含む3ヶ月間の多目的リング。^{[30] [31]}
• DS003-ダピビリンリング： DPVとDS003を含む3ヶ月間の複合抗レトロウイルスリング。^[32]
• ダルナビルリング：ダルナビルと2つ目の抗レトロウイルス薬を含む1ヶ月間の複合抗レトロウイルスリング。 ^[33]