周期性好中球減少症

周期性好中球減少症
その他の名前	周期性好中球減少症、周期性白血球減少症、周期性造血
好中球が著しく欠如し、赤血球と血小板のみが残っている血液塗抹標本。
専門	血液学
症状	発熱、倦怠感、口腔粘膜、呼吸器、消化管、皮膚の炎症および感染、腹痛[1]
通常の発症	乳児期[1]
原因	ELANE遺伝子の変異[1]
診断方法	血液検査、遺伝子検査[1]
処理	G-CSF [1]
薬	フィルグラスチム[1]
頻度	100万人に1人（2018年）[1]

周期性好中球減少症( CyN ) はまれな血液疾患で、先天性好 中球減少症の一種です。骨髄による好中球産生速度の変化により、約 3 週間ごとに発生し、一度に数日間持続する傾向があります。好中球の絶対数が低下する一時的な状態を引き起こし、好中球は循環白血球の大部分を占めるため、身体は炎症や感染症の重篤なリスクにさらされます。重度の先天性好中球減少症と比較すると、顆粒球コロニー刺激因子(フィルグラスチム)による治療によく反応し、好中球数が増加し、周期が短縮され、感染症の重篤度と頻度が低下します。

好中球減少症の一般的な症状は、反復性の発熱、倦怠感、歯の周囲組織の炎症、口内炎、呼吸器系、消化管、皮膚の炎症および細菌感染、腹痛である。^{[1] [2]最も死亡リスクが高いのは、}壊死性腸炎（NEC）、腹膜炎、菌血症またはクロストリジウムおよび大腸菌による敗血症および敗血症 性ショック、および肺炎を発症することであると考えられている。^{[1] [3] [4]}

周期性好中球減少症（CyN）は、重症先天性好中球減少症（SCN）と同様に、まれな疾患です。一般人口では、CyNの頻度は100万人に1人であると考えられています。^[1]これは、19番染色体の短腕（p）（19p13.3）に位置するELANE遺伝子の常染色体優性変異の結果であり、好中球エラスターゼをコードする遺伝子であり、SCNの最も一般的な原因でもあります。^{[1] [5] [6] [7]これは、}新生突然変異バリアントとして散発的に発生するか、同じ家族のメンバー間に存在する可能性があります。^[1] CyNの場合、変異バリアントは主にイントロン4とエクソン4および5に集中していることが判明していますが、^{[6] [3]}イントロン3、エクソン2および3にも位置しています。 ^{[8] [9] [10] [11] [12]}一部の変異バリアントはCynとSCNの両方で発見されており、これらは重症度が異なる同じ疾患の表現型であることを示しています。^[9]

この変異により「好中球産生の減少または過剰なアポトーシス（半減期の短縮）」が起こり、血液中の成熟好中球が不足すると考えられています。^[13]正確な病理学的メカニズムはまだ研究中ですが、主な仮説はELANEの誤った局在化または変異ELANEによって誘発される折り畳まれていないタンパク質応答（UPR）です。^[14]しかし、Mehtaら（2016）によると、「変異ELANEによるUPRの誘導は細胞死を促進するほど強力ではなく、変異ELANEは別のメカニズムでSCNを引き起こします」。^[15] Gargら（2020）によると、新しい「発見は、SCNが小胞体ストレス、UPR、およびアポトーシスを誘発する変異ELANEに起因しているという現在有力なモデルに疑問を投げかけています」。^[16] ELANE遺伝子の発現はGFI1遺伝子と関連付けられており、^{[8] [17]}他の遺伝子との相互作用がいずれかの表現型障害の出現と重症化を引き起こすと考える人もいます。^[9] CyNの周期的側面の原因は不明です。^[17] Donadieu et al. (2011) によると、「周期的側面は...顆粒球形成を制御する隠れた生物時計の存在を示唆しています。この推定上の時計は、特定の変異によって明らかになる場合があります」。^[13] Michael Mackeyは、「好中球の生成は、前骨髄球が完全に分化した好中球に成熟するまでの時間遅延が組み込まれた長いフィードバックループ内の長距離刺激因子によって制御されていると仮定しています」。^[18]また、折り畳みされていないタンパク質の応答（UPR）の誘導に影響を与える分泌性白血球プロテアーゼ阻害剤（SLPI）のレベルが低下しない原因も明らかではなく、そのためSCNと比較してCyNではUPRの活性化が見られず、言い換えれば、異なるELANE変異が「UPRの活性化に異なる影響を及ぼし、SLPIはELANEによって引き起こされるUPRの程度を調節する」ということです。^[19]

2020年にニューヨーク科学アカデミー紀要に発表されたCyNの病態メカニズムに関する研究では、「一部のHSPCはUPR誘発性小胞体（ER）ストレスを逃れ、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）に反応して増殖し、ある閾値に達するとUPRが再びHSPCの大部分に影響を及ぼす。HSPCのERストレス誘発性アポトーシスと代償的なG-CSF刺激性HSPC増殖の間には周期的なバランスがあり、その後顆粒球分化が起こる」ことが明らかになった。言い換えれば、CyNは「周期的なUPR活動と周期的なUPR逃避細胞を特徴とする」。また、同じ変異体からCyNではなくSCNが発生する最も可能性の高い理由は、SCNでのUPRストレスによって引き起こされるより重篤な損傷によるものである。^[18]

診断は通常、少なくとも6週間、週3回、絶対好中球数（ANC）をモニタリングすることで確定します。^{[1] [3]}確認は、ロムピリオドグラムで補助できます。^[20]この状態は3〜6日間続き、約3週間ごとに発生する傾向がありますが（14〜36日間の範囲になることもあります）、^{[2] [3]}絶対好中球数（ANC）は200〜500個/μL（<0.2〜0.5x10 ⁹ /L）未満で、単球数が増加し、他の細胞の軽度の変動（軽度の貧血を含む）を伴います。^{[1] [21]}周期間では、好中球数はほとんどの場合、正常値未満または正常値でピークに達します。^[17]

ELANE遺伝子の変異や、その他の好中球減少症関連遺伝子（HAX1、G6PC3、GFI1など）の遺伝子検査は、他の二次的原因や好中球減少症の形態との鑑別に役立ちます。 ^{[1] [22]}場合によっては、間隔や振動が低くなり、ANC分析が不十分になることがあります。 ^[1]また、両疾患ともELANEに同じ変異変異体を持つ可能性があるため、診断時に重度の先天性好中球減少症なのか周期性好中球減少症なのかを確認するには、ANCと遺伝子分析の両方を行うことが望ましいです。^{[21] [20]}

周期間の個人は一般に健康であり、症状は成人期に改善する傾向があるが、怪我をしやすい活動を避け、定期的に口腔および歯科ケアを受けること、^[2]、BCGワクチンを避けることが推奨される。^{[1] [13]}年に数回白血球をモニタリングすることが推奨される。症状が現れた後は、感染症を予防するために直ちに治療を行うべきであり、特に発熱時には広域スペクトル抗生物質療法が必要となる（発熱性好中球減少症を参照）。最も重要で、多くの場合命を救う治療は、フィルグラスチムの形で顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）を予防的に投与することであり、これは骨髄内での好中球産生を調節するが、好中球減少周期を約7～14日に短縮し、重篤な状態の期間を短縮する。^{[1] [17]}皮下注射の平均投与量は1.5μg/kg/日で、^[18]毎日、または3日に1回断続的に、あるいは好中球減少期のみの治療にタイミングを合わせて投与することができる。^{[13] [23]この治療法は「安全かつ効果的」であると考えられており、}骨減少症を発症する可能性を除いて、重大な副作用はない^[24]。^[21]

顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）は効果が低く、副作用が多い。別の選択肢は造血幹細胞移植（HSCT）であるが、これは通常SCNで実施される。^[1]ある症例では、2人の兄弟ドナーのうち1人は急性骨髄性白血病（AML）のHSCT治療を受けていたが、もう1人はCyNを患っていて骨髄を移植され、同種骨髄移植によってもCyNが移植された。これはCyNが幹細胞疾患であることを示す。^[25]年1回の骨髄検査は推奨されない。^[23]

生命を脅かす感染症や若年での死亡のリスクが非常に高い。^[13] 1980年代後半から実施されているG-CSF治療により、生活の質と生存率が大幅に改善される。^{[21]重度の先天性好中球減少症とは異なり、周期性好中球減少症の患者はG-CSFに対する反応が良く、}骨髄異形成症候群（MDS）や急性骨髄性白血病（AML）を発症するリスクがない。 ^{[1] [3]}しかし、300人以上のCyN患者の長期観察では、慢性骨髄性白血病（CML）を発症した症例が1件、AMLを発症した症例が1件あり、^{[21] [24]}これは、これも白血病前状態であるが、リスクは「非常に低い」（1％^[18]）、^[26]ことを示し、「ELANE変異の発生ではなく、病気の重症度と相関している」^[10] Donadieuら（2011）によると、「20歳までに少なくとも1回の重篤な（生命を脅かす可能性のある）感染症を経験する累積リスクは、永続性好中球減少症の患者と周期性好中球減少症の患者で同程度であるが、前者の患者は症状が早期に現れる傾向がある」とのことです。^[13]

1910年に初めて記載され、^{[21] [2]} 1940年代と1960年代に常染色体優性遺伝（AD）であることが示唆され確認されましたが、 ^{[27] 1990年代に家系図が分析され、}重度の先天性好中球減少症患者に共通する遺伝子変異が特定されるまで、先天性好中球減少症とは区別されていました。^[13]

• 白血球減少症
• 無顆粒球症

• 重症慢性好中球減少症国際登録
• 「好中球減少症を理解する: 重症慢性好中球減少症国際レジストリ (SCNIR) の 20 年間の経験」(2014)