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不斉誘導とは、基質、試薬、触媒、または環境に存在するキラル特性の影響により、化学反応において一方のエナンチオマー（エナンチオ誘導）またはジアステレオマー（ジアステレオ誘導）が他方よりも優先的に生成される現象を指します。[ 1 ]不斉誘導は不斉合成の重要な要素です。
非対称誘導は、ヘルマン・エミール・フィッシャーが炭水化物に関する研究に基づいて導入した。[ 2 ]誘導にはいくつかの種類が存在する。
内部不斉誘導では、反応中心に共有結合で結合したキラル中心を利用し、反応中もその状態を維持します。出発物質は、多くの場合、キラルプール合成から得られます。リレー式不斉誘導では、キラル情報は別のステップで導入され、別の化学反応で再び除去されます。特別な合成素子はキラル補助剤と呼ばれます。外部不斉誘導では、キラル情報はキラル配位子の触媒を介して遷移状態に導入されます。この不斉合成法は、経済的に最も望ましい方法です。
求核付加反応におけるカルボニル炭素でのキラル誘導を説明するモデルはいくつか存在する。これらのモデルは立体および電子的な考察の組み合わせに基づいており、しばしば互いに矛盾する。モデルは、Cram（1952）、Cornforth（1959）、Felkin（1969）らによって考案された。
ドナルド・J・クラムにちなんで名付けられたクラムの不斉誘導の法則は、特定の非触媒反応では、CC結合の回転配座が隣接する不斉中心に結合した最もかさばらない2つの基によって二重結合が挟まれるような場合、進入基が最も立体障害の少ない側から接近することによって形成されるジアステレオマーが優勢になると述べています。 [ 3 ]この法則は、分子内に不斉中心が存在すると、立体障害に基づいてその隣接部に不斉中心が形成されることを示しています（図1）。
この実験では2つの反応が行われた。実験1では、2-フェニルプロピオンアルデヒド（1、ラセミ体だが（R）-エナンチオマーを示す）をグリニャール試薬フェニルマグネシウムブロミドと反応させて、ジアステレオマー混合物である1,2-ジフェニル-1-プロパノール（2 ）を得た。この混合物は主にトレオ異性体であった（説明についてはフィッシャー投影図を参照）。
トレオ異性体の生成が優先される理由は、この反応において活性求核剤がカルボニル基を最も立体障害の少ない側から攻撃する（ニューマン投影図Aを参照）という上記の規則によって説明できる。カルボニル基は、立体障害を最小限に抑える最小の置換基であるメチル基と水素原子がゴーシュ配向でスタッガード配置にあり、最もかさ高い基であるフェニル基がアンチ配座にある。
2番目の反応は、1,2-ジフェニル-1-プロパノン2を水素化アルミニウムリチウムで有機還元するもので、上記と同じ反応生成物が得られますが、今回はエリスロ異性体（2a）が優先的に生成します。この場合、水素化物アニオン（H− ）が求核剤として最も立体障害の少ない側から攻撃します（水素が紙の平面から入ってくる様子を想像してください）。
ヒュー・フェルキンにちなんで名付けられたフェルキンモデル（ 1968年）は、カルボニル基への求核付加反応の立体化学も予測します。 [ 4 ]フェルキンは、クラムモデルには大きな欠点があると主張しました。それは、カルボニル置換基（アルデヒドの水素原子）と最大のα-カルボニル置換基との間の遷移状態における重なり配座です。彼は、カルボニル置換基の立体的なかさ高さをメチルからエチル、イソプロピル、 tert-ブチルへと増加させることで、立体選択性も増加することを示しました。これはクラムの規則では予測されていません。
フェルキンのルールは以下のとおりです。
フェルキン・アンモデル[ 5 ]は、フェルキンモデルの拡張であり、フェルキンモデルの2つの主要な弱点を修正するためにグエン・トロン・アンとオディール・アイゼンシュタインによって提案された改良が組み込まれています。対処された最初の弱点は、フェルキンが求核付加遷移状態における強い極性効果について述べ、それがSN2反応による立体化学の完全な反転につながるとしながらも、この現象が観察される理由について正当化を提供しなかったことです。アンの解決策は、置換基効果と軌道効果の両方によって制御される不斉誘導の結果としてアンチペリプラナー効果を提供することでした。[ 6 ] [ 7 ]この効果では、最良の求核受容体σ*軌道がカルボニルのπ軌道とπ*軌道の両方と平行に配置され、入射アニオンの安定化を提供します。
フェルキンモデルの2つ目の弱点は、カルボニル基R周辺の置換基最小化を仮定している点であり、これはアルデヒドには適用できない。
Bürgi–Dunitz角[ 8 ] [ 9 ]の考え方を取り入れることで、Anhは求核剤がカルボニル中心に対して酸素-炭素二重結合に対して95°から105°の範囲で垂直ではない攻撃を仮定することができ、より小さな置換基に近い接近が促進され、それによってアルデヒドの予測可能性の問題が解決されました。[ 6 ] [ 10 ] [ 11 ]
Cram モデルと Felkin–Anh モデルは、考慮される配座異性体やその他の仮定において違いがあるものの、どちらも同じ基本的な現象、すなわちカルボニル基の立体的に最も有利な面への求核剤の優先的な付加を説明しようと試みている。しかし、Cram モデルと Felkin–Anh モデルの基本原理によって予測されるものとは逆の立体選択性を示す反応の例は数多く存在する。どちらのモデルもこれらの逆転を説明しようと試みているが、得られた生成物は依然として「アンチ Felkin」生成物と呼ばれている。不斉誘導選択性の変化の最も一般的な例の 1 つは、ルイス塩基性を持つ成分 (すなわち O、N、S、P 置換基) で置換された α-炭素を必要とする。この状況では、Al-iPr 2や Zn 2+などのルイス酸を導入すると、二座キレート効果が観察される。これによりカルボニル基とルイス塩基置換基が重なり合った配座に固定され、求核剤は最も小さい遊離α炭素置換基のある側から攻撃する。[ 12 ] キレートR基が最大であると特定された場合、これは「アンチフェルキン」生成物をもたらす。
この立体選択的制御は、Cramモデルを確立した最初の論文で認識され議論され、Cramは自身のモデルには非キレート条件が必要であると主張した。[ 13 ]反応のキレート制御 の例は、このような「Cramキレート」中間体を直接観察した最初の論文である1987年の論文から見ることができ、[ 14 ]このモデルを裏付けている。
ここでは、メチルチタンクロリドがクラムキレートを形成する。その後、メチル基がチタンから解離し、カルボニル基を攻撃して、アンチフェルキンジアステレオマーが生成する。
キレートを形成しない電子吸引性置換基効果によっても、アンチフェルキン選択性が生じる可能性がある。α炭素上の置換基が十分に電子吸引性であれば、置換基がα炭素に結合している3つの置換基の中で最大でなくても、求核剤は電子吸引基に対してアンチに付加する。各モデルはこの現象についてわずかに異なる説明を提供している。極性効果は、コーンフォースモデル[ 15 ]とオリジナルのフェルキンモデル[ 16 ]によって仮定されており、遷移構造の双極子モーメントを最も効果的に打ち消すために、電子求引基置換基と入射求核剤が互いにアンチになるように配置されている。
このニューマン投影図は、 R Sおよび R Lに対する立体的なかさ高さに関係なく、EWG が入射する求核剤に対してアンチな位置にあるコーンフォースおよびフェルキン遷移状態を示しています。
前述のように、改良されたフェルキン・アンモデルは、優先遷移状態の安定化における分子軌道相互作用を考慮することで、極性効果をより高度に評価します。この効果の潜在的なアンチフェルキン選択性を示す典型的な反応と、その提案されている遷移構造を以下に示します。
β炭素における立体電子環境が不斉誘導を誘導することもあることが観察されている。このような反応の立体選択性を定義するために、長年にわたり数多くの予測モデルが開発されてきた。
Reetzによれば、1,2-誘導のCram-キレートモデルは、β-アルコキシアルデヒドと金属のキレート錯体を予測するように拡張できる。求核剤は立体障害の少ない側から置換基Rβに対してアンチ的に攻撃し、アンチ付加物が主生成物となる。 [ 17 ]
このようなキレートを形成するには、金属中心に少なくとも2つの遊離配位部位が必要であり、保護配位子はルイス酸と二座配位錯体を形成する必要がある。
CramとReetzは、反応が非環状遷移状態を経て進行する場合、1,3-立体制御が可能であることを実証した。β-アルコキシアルデヒドとアリルジメチルトリメチルシランの反応は、アンチ-1,3-ジオールに対して良好な選択性を示し、これはCram極性モデルによって説明された。極性ベンジルオキシ基は、双極子相互作用を最小限に抑えるためにカルボニルに対してアンチに配向し、求核剤は残りの2つの置換基のうちより嵩高い(R M )に対してアンチに攻撃する。[ 18 ] [ 19 ]
さらに最近、エバンスは非キレート1,3-誘導の異なるモデルを提示した。提案された遷移状態では、フェルキン-アンモデルに見られるように、β-立体中心は入射する求核剤に対してアンチ配向している。β-立体中心の極性X基は双極子相互作用を減らすためにカルボニル基に対してアンチに配置され、Rβは立体障害を最小限に抑えるためにアルデヒド基に対してアンチに配置される。その結果、1,3-アンチ-ジオールが主生成物として予測される。[ 20 ]
基質がα-立体中心とβ-立体中心の両方を持つ場合、フェルキン-アン則（1,2-誘導）とエバンスモデル（1,3-誘導）を同時に考慮する必要があります。これら2つの立体中心がアンチ関係にある場合、両方のモデルは同じジアステレオマー（立体強化の場合）を予測します。
しかし、syn基質の場合、Felkin–AnhモデルとEvansモデルは異なる生成物を予測します（非立体強化ケース）。求核剤のサイズが立体化学に対する制御の種類を決定することがわかっています。大きな求核剤の場合、α-立体中心と求核剤との相互作用が支配的になるため、Felkin生成物が主生成物となります。一方、小さな求核剤では、1,3制御によって不斉が決定されます。[ 21 ]
キラルな非環状アルケンも、エポキシ化やエノラートアルキル化などの反応においてジアステレオ選択性を示す。アルケンの周囲の置換基は、分子のどちらかの面から求電子剤が接近することを促進する可能性がある。これは、ケンドール・ホークによる理論的研究に基づくホークモデルの基礎であり、シス二重結合の方がトランス二重結合よりも選択性が強いと予測している。[ 22 ]
図の例では、シスアルケンは、R Sとメチル基間の立体障害を最小限に抑えるために、図示された配座をとります。求電子剤は、大きな基 (R L )ではなく、中程度の基 (R M ) の同じ側から優先的に接近し、主に図示されたジアステレオ異性体を生成します。トランスアルケンでは、R Sと H 基間の立体障害がシスの場合ほど大きくないため、選択性ははるかに低くなります。
非環状基質の分子骨格による不斉誘導とは、分子の非対称な立体および電子的特性が、その分子上で起こる後続の化学反応のキラリティを決定するという考え方である。この原理は、既に1つの立体中心が存在し、さらに別の立体中心が必要となる化学合成を設計する際に用いられる。
2 つの官能基または種の反応を考慮すると、関与する化学実体の正確な 3D 配置によって、それらが互いにどのように接近できるかが決まります。これらの種が互いに接近する方法に関する制限は、反応生成物の配置を決定します。不斉誘導の場合、分子上の 1 つの不斉中心がその分子上の他の官能基の反応性に及ぼす影響を考慮しています。これら 2 つの部位が近いほど、より大きな影響が観察されると予想されます。これらの要因を評価するためのより包括的なアプローチは、計算モデリングによるものですが、[ 23 ]、単純な定性的要因を使用して、いくつかの合成ステップで見られる主な傾向を説明することもできます。この定性的アプローチの容易さと正確さにより、合成と基質設計でより一般的に適用されています。適切な分子フレームワークの例としては、α キラルアルデヒドとキラル補助剤の使用があります。
アルデヒドにおける反応性としては、求核攻撃とアリル金属の付加が考えられる。α-キラルアルデヒドへの求核攻撃の立体選択性は、フェルキン・アンモデルまたは極性フェルキン・アンモデルで説明でき、アキラルアリル金属の付加は、クラム則で説明できる。
キラルアルデヒドへの求核付加の選択性は、フェルキン・アンモデル[ 24 ]（図参照）によって説明されることが多い。求核剤は、ブルギ・デュニッツ角でカルボニル基の炭素に接近する[ 25 ]。この軌道では、隣接する大きな官能基の立体障害のため、底面からの攻撃は不利となる。
極性フェルキン・アンモデルは、Xが電気陰性基である場合に適用される。極性フェルキン・アンモデルは、観測された立体化学は、CX反結合性σ*軌道と形成される結合との間の反ペリプラナー相互作用から生じる超共役安定化によって生じると仮定している。
アルデヒドへの有機金属付加におけるフェルキン-アン選択性を向上させるには、対応するグリニャール試薬や有機リチウム試薬の代わりに有機アルミニウム試薬を使用することが有効です。クロード・スピノらは[ 26 ]、多くのキラルアルデヒドにおいてビニルグリニャール試薬からビニルアラン試薬に切り替えることで、立体選択性が大幅に向上することを実証しました。
非キラルなアリル金属をアルデヒドに付加するとキラルなアルコールが生成し、この反応の立体化学的結果はアルデヒド基質のα炭素のキラリティによって決定されます（図「基質制御：非キラルなアリル金属のα-キラルアルデヒドへの付加」）。使用されるアリル金属試薬には、ホウ素、スズ、チタンなどがあります。
Cramの規則は、図3に示す遷移状態を考慮することで立体選択性を説明します。遷移状態では、酸素の孤立電子対がホウ素中心と相互作用することができ、アリル基はカルボニル基の炭素末端に付加することができます。この遷移状態の立体障害は、α炭素配置によって最大の基が混み合ったカルボニル基から（トランスに）離れ、アリル金属基がα炭素中心上の最小の基を越えて近づくことによって最小限に抑えられます。以下の例（図「基質制御によるアキラルアリルボロンのα-キラルアルデヒドへの付加の例」）では、（R）-2-メチルブタナール（1）がアリルボロン試薬（2）と反応し、2つのジアステレオマーが生成されますが、そのうち（R,R）異性体が主生成物です。この反応のCramモデルでは、カルボニル基がエチル基（大きな基）に対してトランスに配置され、アリルボロンが水素（小さな基）を越えて近づいています。この構造はニューマン投影図で示されている。この場合、求核付加反応は水素（小基）が存在する面で起こり、（R,R）異性体が主生成物として生成される。
キラル補助剤を用いることで、不斉立体誘導を実現できる。キラル補助剤は基質に可逆的に結合させることができ、開裂前にジアステレオ選択的な反応を誘導し、全体としてエナンチオ選択的なプロセスを生み出す。キラル補助剤の例としては、エバンスのキラルオキサゾリジノン補助剤（不斉アルドール反応用）[ 27 ] 、プソイドエフェドリンアミド、tert-ブタンスルフィンアミドイミンなどが挙げられる。
環状分子は、線状分子に比べてはるかに剛直な立体配座をとることが多い。エリスロマイシンのような非常に大きな大環状分子でさえ、自由度が多いにもかかわらず、明確な幾何構造をとる。このような性質のため、線状基質よりも大環状基質の方が不斉誘導を達成しやすい場合が多い。W . Clark Still [ 28 ]らが行った初期の実験では、中環および大環の有機分子が、キネティックエノラートアルキル化、ジメチルクプラート付加、触媒的水素化などの反応の基質として、顕著な立体誘導をもたらすことが示された。メチル基が1つだけでも、反応のジアステレオマーの結果に偏りをもたらすのに十分である場合が多い。これらの研究は、他の研究とともに、大きな環は柔軟すぎて立体化学的制御を一切提供できないという広く信じられていた科学的信念に異議を唱えるのに役立った。
多数の全合成では、目的の反応生成物を得るために大環状立体制御が利用されてきた。(−)-クラジエラ-6,11-ジエン-3-オールの合成では、[ 29 ]歪みのある三置換オレフィンが、歪みのないオレフィンの存在下で、N-メチルモルホリンN-オキシド(NMO)と四酸化オスミウムを用いてジアステレオ選択的に二水酸化された。(±)-ペリプラノンBの合成経路では、 [ 30 ]化学者は、他の2つのアルケンの存在下で、tert-ブチルヒドロペルオキシドを用いてエノン中間体の面選択的エポキシ化を達成した。セスキテルペンであるユーカンナビノリドの合成経路における10員環エノン中間体の水素化ホウ素ナトリウム還元は、最低エネルギーの大環状配座を考慮した分子モデリング計算によって予測された通りに進行した。基質制御型合成法は、選択的な変換を実現するために複雑な不斉試薬を使用する必要がないため、多くの利点がある。
有機合成において、試薬制御は、多数の立体異性体の中から特定の立体異性体を選択的に生成する手法であり、立体選択性は使用する試薬の構造とキラリティによって決定されます。キラルなアリル金属をアキラルなアルデヒドへの求核付加反応に用いる場合、新たに生成するアルコール炭素のキラリティは、アリル金属試薬のキラリティによって決定されます（図1）。アリル金属のキラリティは通常、使用される不斉配位子に由来します。アリル金属試薬に含まれる金属には、ホウ素、スズ、チタン、ケイ素などがあります。
アルデヒドとの反応に用いるキラルアリル金属を調製するために、様々なキラル配位子が開発されてきた。HC Brownは、アルデヒドとの不斉アリル化反応に用いるキラルアリルボロン試薬を初めて報告した。[ 32 ]キラルアリルボロン試薬は、天然物(+)-α-ピネンから2段階で合成された。Dieter Seebachによって開発されたTADDOL配位子は、アルデヒドとの不斉アリル化反応に用いるキラルアリルチタン化合物の調製に用いられてきた。[ 33 ] Jim Leightonは、環ひずみの解放によって立体選択的アリル化反応が促進されるキラルアリルシリコン化合物を開発し、様々なアキラルアルデヒドに対して95%から98%の鏡像体過剰率を達成した。[ 34 ]
