W.クラーク・スティル

W.クラーク・スティル
W.クラーク・スティル
生まれる	1946; オーガスタ、ジョージア州、アメリカ合衆国
母校	エモリー大学
知られている	有機合成 ; 大環状分子の立体制御計算 ; 化学 ; フラッシュクロマトグラフィー ; コンビナトリアル化学
受賞歴	アラン・T・ウォーターマン賞（1981年）; アーサー・C・コープ奨学生賞（1988年）
	科学者としてのキャリア
フィールド	有機化学
機関	ヴァンダービルト大学コロンビア大学
博士課程の指導教員	デビッド・ゴールドスミス
博士課程の学生	ゲ・リー、ヘルマ・ウェネマーズ

ウィリアム・クラーク・スティル（1946年生まれ）は、アメリカの有機化学者。コロンビア大学の名誉教授として、クラーク・スティルは有機化学の分野、特に天然物合成、反応開発、配座解析、大環状化合物の立体制御、計算化学に多大な貢献をした。スティルと同僚は、有機化合物の精製に広く使用されているフラッシュカラムクロマトグラフィーと呼ばれる精製技術も開発した。^[1]

主な貢献

全合成

ペリプラノンB

1979年、スティルは、ワモンゴキブリの強力な性フェロモンであるペリプラノンBの最初の全合成を報告した。 ^[2] この化合物の構造的つながりは分光学的に確立されていたが、スティルの合成はこの天然物に存在する相対的な立体化学関係を確認した。^[3] この合成の重要なステップは、アニオン性オキシ-コープ転位を利用して、ペリプラノンBに見られる大環状10員環を形成する。この変換では、最初の第三級アルコールを水素化カリウムと18-クラウン-6で高温で処理して転位を誘発し、得られたエノラートをクロロトリメチルシランで捕捉して、大環状シリルエノールエーテルを単一のジアステレオマーとして形成した。この中間体は、次に、ルボトム酸化、第二級アルコールのTBS保護、セレノキシド転位による環外アルケンの形成を含む5つのステップを経て、重要なエノン基質に変換された。

これらの変換により、大環状立体制御の原理に基づいて、高いジアステレオ選択性で形成された両方のエポキシド基の導入の準備が整いました。最初のエポキシドは、水素化カリウムとtert-ブチルヒドロペルオキシドを使用したエノンの求核エポキシ化によって導入されました。これにより、エノンの外周面から攻撃が起こった目的の異性体が優先される、ジアステレオマーエポキシドの4:1混合物が形成されました。この段階で、ケトンはジョンソン-コーリー-チャイコフスキー反応を使用して2番目のエポキシド基に変換されました。注目すべきことに、生成物は単一のジアステレオマーとして形成されましたが、これはジメチルスルホニウムメチリド求核剤によるケトンへの最初の外周攻撃によるものです。その後、TBS保護基を除去し、得られた第二級アルコールをサレット酸化することで、ラセミペリプラノンBの全合成が完了しました。

モネンシン

1980年に、スティルらは、イオン透過体として機能する複雑なポリエーテル天然物であるモネンシンの全合成を報告した。 ^[4]^[5] この経路の重要なステップの1つは、分子間アルドール反応による2つの高度なフラグメントの最終段階の結合である。この反応では、メチルケトンをリチウムジイソプロピルアミドで低温で脱プロトン化して動的エノラートを形成し、次に臭化マグネシウムを加えてトランスメタル化を起こす。その後、アルデヒド成分を加えると、ジアステレオ選択的アルドール反応が開始され、目的のβ-ヒドロキシケトンがジアステレオマーの3:1混合物として75%の収率で形成された。注目すべきことに、この非環式立体制御の例は、アルファ位に既存の立体中心を持つアルデヒドに求核剤を付加するCram -Felkin-Anhモデルと一致している。

スティルは、これら 2 つの複雑なフラグメントを結合することで、さらに 3 つのステップでモネンシンの合成を完了することができました。まず、ベンジル基の水素化分解により、標準条件下で遊離の第一級アルコールが得られました。次に、パラトルエンスルホン酸の存在下でトリエチルシリル (TES) 保護基の切断が達成され、得られた遊離の第二級アルコールは、ケトンと自発的に環化反応を起こし、熱力学的スピロケタール結合を形成しました。最後に、塩基性条件下でのメチルエステルの加水分解により、モネンシンのナトリウム塩が得られ、この困難な天然物の合成が完了しました。

方法の開発

ウィッティヒ-スティル転位

2,3-ウィッティヒ転位は、アリルエーテルをホモアリルアルコールに変換する有用な炭素-炭素結合形成反応である。しかし、この反応の重大な制限は、2,3-シグマトロピー転位を開始させるアルコキシ置換カルバニオンの形成が難しいことである。伝統的に、これには強塩基の使用と、エーテル基質の脱プロトン化を可能にする安定化基の存在が必要であった。1978年、スティルはアルコキシ置換カルバニオンの前駆体として有機スズ置換エーテルを導入することにより、2,3-ウィッティヒ転位の範囲を劇的に拡大した。 ^{[6]この手順では、}n-ブチルリチウムを使用して低温で化学選択的に有機スズ基の金属交換反応を達成し、目的の2,3-シグマトロピー転位を受けるα-リチウム化エーテルを形成することができる。従来の 2,3-ウィッティヒ反応のこのバリエーションは、ウィッティヒ-スティル転位として知られています。

天然物合成におけるウィッティヒ-スティル転位の応用は、スティルが1979年にセクロピア幼若ホルモンを正式に合成した際に見ることができる。^[7] 転位の基質となる有機スズ置換エーテルは、対応するジオールをヨードメチルトリブチルスズでビスアルキル化することで容易に調製できる。この化合物を2当量のn-ブチルリチウムで低温で処理するとトランスメタル化が起こり、2,3-シグマトロピー転位が二重に開始されてビスホモアリルアルコール生成物が79%の収率で得られた。注目すべきことに、この転位は三置換オレフィンの幾何学的形状に関して非常に立体選択的であり、示されている( Z , Z )異性体のみが生成される。

スティルジェンナリアルケネーション

ホーナー・ワズワース・エモンズ反応は、広く使用されているオレフィン化反応であり、ホスホネート安定化カルバニオンがアルデヒドまたはケトンと反応してアルケンを形成します。標準的な HWE 反応では、ホスホネートエステルにアルコキシ置換基 (通常はメトキシまたはエトキシ) が含まれ、主生成物としてE -アルケンが生成されます。1983 年に、Still と Gennari は、ホスホネート成分の電子吸引性が高い 2,2,2-トリフルオロエトキシ基を単に置換するだけで、立体選択性が逆転し、主にZ -アルケンが生成されることを報告しました。^[8] 非配位対イオンの使用も、高いZ -選択性には重要であることがわかりました。これは通常、 18-クラウン-6の存在下でカリウム対イオンを含む塩基を使用することで実現されます。総合すると、このプロトコルは、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応のスティル・ジェンナリ修正、あるいはスティル・ジェンナリオレフィン化として知られています。

この反応のメカニズムは完全には解明されていないが、電子不足のホスホネートの使用がオキサホスファタン中間体の除去を促進すると推測されている。これにより、ホスホネート安定化カルバニオンのアルデヒドへの最初の付加が事実上不可逆的となり、標準的なウィッティヒ反応と同様にZ選択性をもたらす。^[9]

フラッシュカラムクロマトグラフィー

1978 年、スティルと同僚はフラッシュカラムクロマトグラフィーとして知られる精製技術を報告した非常に影響力のある論文を発表しました。^[1] この報告以前に、シリカゲルを固定相として使用するカラムクロマトグラフィーは、有機化合物の分離と精製のための貴重な方法としてすでに確立されていました。しかし、重力のみによる溶媒の溶出は退屈なプロセスであることが多く、数時間かかり、拡散によるバンドの広がりのために分離が不十分になりました。スティルの革新は、カラムの上部に圧力を加えて溶媒の溶出速度を上げることでした。これにより、カラムの実行に必要な時間が大幅に短縮されただけでなく、R _f差が 0.10 以上の化合物の日常的な分離も可能になりました。この手順を最適化した後、スティルはカラムの直径、溶出液の容量、サンプルの量、および一般的な画分サイズを相関させる表を作成し、この技術を研究室に適用するための便利なガイドを提供しました。今日、フラッシュカラムクロマトグラフィーは、特に再結晶化や蒸留の技術が実用的ではない小規模（< 50 mg）で作業する場合に、有機化合物の精製のための最も重要な方法の1つです。フラッシュカラムクロマトグラフィーを説明したスティルの論文は、35年以上前に出版されたにもかかわらず、彼の最も引用されている出版物であり、 Journal of Organic Chemistryで最も頻繁にダウンロードされた論文の1つという名誉を保持しています。^[10]

計算化学とマクロモデル

クラーク・スティルは、有機合成化学への貢献に加え、有機化合物の研究に計算手法を適用した先駆者でもありました。配座解析は、スティルの大環状立体制御の研究に不可欠であり、有機分子の最低エネルギー配座を予測するための高速で信頼性の高い計算手法が一般的に必要とされていました。この問題を解決するために、スティルと同僚は、1989年に配座空間を探索する単純なモンテカルロ法を報告しました。 ^[11] この手順では、有機分子の内部座標がランダムに変更され、構造の最小化後に最低エネルギー配座のエネルギーが決定されました。各反復の後、最小エネルギーは以前に得られた値と比較され、全体的な最小値が検出されました。スティルはこのプロセス全体をモンテカルロ多重最小値探索と呼びました。

分子モデリングを有機化学者にとってより身近なものにするために、スティルは1986年にコロンビア大学と共同で統合ソフトウェアプログラムMacroModelを開発した。当時スティルのグループの上級ポスドク研究員であったウェイン・グイダ博士は、このソフトウェアパッケージの開発について次のように述べている。^[12]

これは私たちにとって非常にエキサイティングな時期でした。なぜなら、5 つの製薬会社から資金提供を受け、彼らの計算化学者や、モデリングにも興味を持つかもしれない合成化学者が使用する商用製品を実際に製造することができたからです。そのため、ソフトウェアは初心者にも専門家にも使いやすく、実際に役立つものでなければなりませんでした。クラークは私たちと一緒に作業し、私たち全員が、コードによって生成される分子力学計算が適度に正確で、ユーザーインターフェイスが可能な限り直感的であることを保証するために一生懸命働きました。
— ウェイン・グイダ博士

MacroModel の特に注目すべき特徴の 1 つは、GB/SA (疎水性溶媒がアクセス可能な表面積項を追加した一般化ボルンモデル) と呼ばれる暗黙の溶媒和モデルが含まれていることです。 ^[13 ] GB/SA モデルは、計算に個々の溶媒分子を明示的に含める代わりに、連続した溶媒フィールドを組み込むことで、有機分子と溶媒の相互作用をシミュレートしました。Still は 1990 年に Journal of Computation Chemistry で MacroModel の完全な説明を公開し、^[14]このソフトウェアの権利は後に Schrodinger, Inc. によって 1998 年に取得されました。^[15]

参考文献

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