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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | OGX-011、CC-8490 |
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| CAS番号 |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 231 H 312 N 78 O 119 P 20 S 20 |
クスチルセンは、別名クスチルセンナトリウム、OGX-011、CC-8490などとも呼ばれ、がん治療薬として臨床試験中の治験薬です。クラステリン発現を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）です。[1] 転移性前立腺がんにおいて、クスチルセンは全生存率の改善に効果を示しませんでした。[2] [3]
Custirsen は、OncoGenex Pharmaceuticals Inc. と Isis の共同研究により開発されました。2009 年、OncoGenex Pharmaceuticals Inc. とTeva Pharmaceutical Industries Ltd. は Custirsen の開発と商品化に合意しました。
作用機序
アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）は、目的のメッセンジャーRNA（mRNA）配列に相補的な一本鎖DNA配列である。アンチセンス療法は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してASOをmRNA鎖に結合させることにより遺伝子配列を標的とする。これにより、翻訳を阻害することで血漿タンパク質レベルを低下させる阻害複合体が形成される。[4]
カスティルセンは、第二世代のホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドである。ホスホロチオエートは、鎖中の酸素分子を硫黄イオンに置き換えたオリゴヌクレオチドである。キラリティー、ヌクレアーゼ安定性、溶解性が向上しているため、アンチセンス活性が高い。[5]第二世代オリゴヌクレオチドは、標的mRNA配列に非常に特異的であり、化合物の親和性を高める。カスティルセンは、クラステリン遺伝子のmRNA開始部位に結合して抗癌剤として作用し、クラステリンタンパク質の血漿濃度を低下させる。ホスホロチオエート骨格の両端にある各ヌクレオチドに2'-メトキシエチルを合成的に付加すると、次の効果が得られる。[4]
クラステリンは、前立腺、乳房、非小細胞肺、卵巣、大腸など多くの腫瘍で増加しています。クラステリンは、細胞をアポトーシスから保護することで、悪性腫瘍の発生と関連しています。[4]また、化学療法、アンドロゲン除去療法、放射線療法などの標準的な癌治療に反応して増加します。この耐性は、プロアポトーシスBLC2遺伝子の阻害、タンパク質凝集の防止、およびNF-KBの増加によって引き起こされます。[6]
クラステリンが腫瘍の成長を助ける抗アポトーシス活性を示すのは、タンパク質複合体との相互作用によるものである。これには以下が含まれる: [4]
- 構造的に変化したKu70-Bax複合体へのクラステリンの結合
- 核因子（NF）-κBの活性とシグナル伝達の調節
- キナーゼ ERK と AKT キナーゼ
- 上皮間葉転換の促進
薬物動態
メタアナリシス研究では、7つの臨床試験で631人の被験者から採取した5588のCustirsen血漿濃度を評価しました。癌患者は2時間かけて40mgから640mgの複数回静脈内投与を受け、健康な被験者は320mgから640mgの単回または2回投与を受けました。[7]
Custirsen の薬物動態は、一次消失を伴う 3 コンパートメント モデルによって説明されました。
- 3コンパートメントモデルとは、薬物の分布を指します。体は中枢、末梢1、末梢2に分かれており、薬物の分布率はそれぞれ最高から最低になります。
- 一次消失は薬物の消失速度を表します。一次速度論では、消失は体内に存在する薬物の濃度に比例します。
体重（kg）82、血中クスティルセン濃度0.933 mg/dLの代表的な66歳の場合、推定パラメータ値は次の通りであった。[7]
- クリアランス（CL）= 2.36
- 中心分布容積（V） = 6.08
- 末梢分布容積（V） = 1.13
- 第2末梢コンパートメントの容積（V）= 15.8
副作用
第I相試験では、再発性または難治性の高悪性度神経膠腫患者におけるクスティルセンの最大耐量を調査した。[8]
クスティルセンの推奨用量および安全用量は、転移性または局所再発性疾患（前立腺、卵巣、乳房）でクラステリンをアップレギュレーションすることが知られている腫瘍を持つ40人の患者を対象とした第I相同一用量漸増計画で決定されました。クスティルセンは1日目、3日目、5日目に静脈内注入され、8日目から4週間毎週投与されました。この薬剤は、40 mg、80 mg、160 mg、320 mg、480 mg、640 mgの6つの用量コホートで徐々に投与されました。[8]
結果から、カスチルセンの推奨用量は640mgであり、この用量でクラステリン血漿の減少が最大となることが分かりました。研究者らは、前立腺切除標本におけるアポトーシス指数の統計的に有意な増加を発見しました。[8]
この研究は、カスティルセンのさらなる研究のための投与量の枠組みを提供し、640mgが許容可能かつ生物学的に活性な投与量であると決定した。[8]
この研究では、480 mgまでの用量では用量制限毒性は報告されなかった。640 mgの用量を投与された患者では、以下の副作用が認められた。[4]
ドセタキセルとの併用治療を受けた患者のうち、16人中4人が640mgで用量制限毒性を経験した。[4]
フェーズIII試験
転移性去勢抵抗性前立腺がんの治療薬としてカスティルセンと化学療法の併用療法の有効性、およびクラステリンのバイオマーカーとしてのカスティルセンの効果についての第 III 相試験が現在評価中です。
フェーズIIIのSYNERGY試験では、ドセタキセルとプレドニゾンの第一選択化学療法にカスティルセンを追加した場合について検討し、カスティルセン非依存治療群と比較して生存率の顕著な上昇は見られなかったという結論に達しました。研究者らはまた、癌の進行率にも差がないことを突き止めました。以前の研究とは対照的に、カスティルセン群の被験者はカスティルセン非依存群よりも治療に対する副作用が多かったです。[4]
この臨床研究の結果は、これまでの研究結果と矛盾している。しかし、研究者らは、転移性去勢抵抗性前立腺がんの予後不良の特徴を持つ患者に対して、カスティルセンが治療効果があると信じ、さらなる研究を行うことを提案した。[9]
参考文献
- ^ Chi KN、Zoubeidi A、Gleave ME（2008年12月）。「Custirsen（OGX-011）：がん治療のためのクラステリンの第二世代アンチセンス阻害剤」。治験薬 に関する専門家の意見。17（12）：1955–62。doi ：10.1517/ 13543780802528609。PMID 19012510。S2CID 72504146 。
- ^ Sidaway P (2017年6月). 「前立腺がん：Custirsenは転帰を改善できなかった」. Nature Reviews. 泌尿器科. 14 (6): 327. doi :10.1038/nrurol.2017.51. PMID 28352135. S2CID 20465674.
- ^ Zhang X、Liu C、Li K、Wang K、Zhang Q、Cui Y（2019年2月）。「転移性去勢抵抗性前立腺がん患者におけるクスチルセンの有効性と安全性のメタ分析」。 医学。98 （ 6 ）：e14254。doi ：10.1097 / MD.0000000000014254。PMC 6380863。PMID 30732140。
- ^ abcdefg Higano CS (2013-06-25). 「前立腺がんの治療におけるクスチルセンの潜在的使用」。OncoTargets and Therapy。6 : 785–97。doi : 10.2147 / OTT.S33077。PMC 3699352。PMID 23836992。
- ^ Dias N、Stein CA (2002年3月)。「アンチセンスオリゴヌクレオチド：基本概念とメカニズム」。分子癌治療学。1 (5):347–55。PMID 12489851 。
- ^ ClinicalTrials.govの「進行性または転移性（ステージ IV）非小細胞肺がん患者に対する Custirsen の多国籍ランダム化オープンラベル試験」の臨床試験番号NCT01630733
- ^ ab Edwards AY、Elgart A、Farrell C、Barnett-Griness O、Rabinovich-Guilatt L、Spiegelstein O (2017 年 9 月)。「腫瘍患者と健常者におけるアンチセンスオリゴヌクレオチド、custirsen の集団薬物動態メタ分析」。British Journal of Clinical Pharmacology。83 ( 9 ): 1932–1943。doi :10.1111/bcp.13287。PMC 5555861。PMID 28294391。
- ^ abcd 「再発性/難治性高悪性度神経膠腫患者の治療を目的としたCC-8490の第I相試験 - ICH GCP - 臨床試験レジストリ」。ichgcp.net 。2019年5月7日閲覧。
- ^ Chi KN、Higano CS、Blumenstein B、Ferrero JM、Reeves J、Feyerabend S、他 (2017 年 4 月)。「転移性去勢抵抗性前立腺がん患者に対するドセタキセルおよびプレドニゾンとの併用による Custirsen (SYNERGY 試験): 第 3 相、多施設、非盲検、ランダム化試験」。The Lancet 。腫瘍学。18 (4): 473–485。doi :10.1016/S1470-2045 ( 17)30168-7。PMID 28283282 。