歴史 環状置換によって関連付けられた 2 つのタンパク質。タンパク質データバンク ( PDB : 3cna )からの コンカナバリン A (左) と、ファビンと相同な PDB : 2pel からのピーナッツレクチン (右) 。 タンパク質の末端は青と緑の球で強調表示され、残基の配列は青 (N 末端) から緑 (C 末端) へのグラデーションで示されています。2 つのタンパク質の 3D フォールドは非常に似ていますが、N 末端と C 末端はタンパク質の異なる位置にあります。[ 1 ] 1979年、ブルース・カニンガムとその同僚は、自然界で初めて環状置換タンパク質を発見した。[ 1 ] レクチンタンパク 質ファビンのペプチド配列を決定した後、彼らはそれが既知の タンパク質であるコンカナバリンA と類似していることに気づいた が、末端が環状置換されていた。その後の研究により、このペア間の環状置換が確認され[ 2 ] 翻訳後に 置換されることが示された[ 3 ] [ 4 ] 。
天然の環状置換タンパク質が発見された後、研究者たちはこのプロセスを模倣する方法を探しました。1983年、デイビッド・ゴールデンバーグとトーマス・クレイトンは、末端を化学的に連結して 環状タンパク質 を作成し、その後トリプシンを 使用して別の場所に新しい末端を導入することで、環状置換バージョンのタンパク質を作成することに成功しました。[ 5 ] カロリン・ルーガー とその同僚は、DNAを慎重に断片化して連結することにより、環状置換を作成する遺伝学的方法を導入しました。[ 6 ] [ 6 ]
翻訳後環状置換の早期発見と、環状置換体進化の可能性のある遺伝的メカニズムの示唆にもかかわらず、最初の環状置換遺伝子ペアが発見されたのは 1995 年になってからでした。サポシンは、 スフィンゴ脂質の 異化とヒトの脂質 の抗原提示 に関与するタンパク質のクラスです。クリス・ポンティングとロバート・ラッセルは、植物 アスパラギン酸プロテアーゼ に挿入されたサポシンの環状置換バージョンを特定し、それをスワポシン と名付けました。[ 7 ] [ 7 ]
その後、環状置換によって関連付けられたタンパク質ペアの数百もの例が自然界で発見されたり、実験室で生成されたりした。2012年2月現在、Circular Permutation Database [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
進化 環状置換タンパク質の進化を説明するために現在使用されている主なモデルは、重複による置換 と分裂および融合の 2つです。これらの2つのモデルには、それぞれを裏付ける説得力のある例がありますが、進化における各モデルの相対的な寄与については、まだ議論が続いています。[ 12 ]他にも、「カットアンドペースト」 [ 13 ] エクソンシャッフリング 」[ 14 ]
複製による順列 重複による置換機構により、環状置換が生成されます。まず、遺伝子1-2-3が重複して1-2-3-1-2-3が形成されます。次に、最初のドメイン2の前に開始コドンが、2番目のドメイン1の後に終止コドンが導入され、冗長な部分が除去され、環状置換された遺伝子2-3-1が生成されます。 環状置換の進化について最初に提案されたモデルは、重複による置換メカニズムです。[ 1 ] 重複 と融合を起こして大きなタンデムリピート を形成します。次に、重複した遺伝子の対応する位置に開始コドンと終止コドン が導入され、タンパク質の冗長な部分が除去されます。
重複による置換機構の驚くべき予測の1つは、中間的な置換が起こり得るということである。例えば、タンパク質の重複バージョンは依然として機能的であるはずである。そうでなければ、進化はそのようなタンパク質をすぐに排除するだろうからである。同様に、末端の1つだけが切断された部分重複中間体も機能的であるはずである。このような中間体は、DNAメチルトランスフェラーゼ などのタンパク質ファミリーで広く文書化されている。[ 15 ]
サポシンとスワポシン サポシンとスワポシンの関係が示唆されている。これらは類似の遺伝子から進化した可能性がある。[ 7 ] 重複による置換の例としては、サポシンとスワポシンの関係が挙げられます。サポシンは 高度に保存された糖タンパク質 で、約80個のアミノ酸残基からなり、4つのαヘリックス 構造を形成します。システイン残基とグリコシル化部位の配置はほぼ同じです。サポシンをコードするcDNA配列は プロサポシン と呼ばれます。これは、サポシンA、B、C、Dという4つの切断産物の前駆体です。4つのサポシンドメインは、おそらく祖先遺伝子の2回のタンデム重複から生じたと考えられます。[ 16 ] この繰り返しは、植物特異的挿入 （PSI） との関係の進化のメカニズムを示唆しています。PSIは植物にのみ存在するドメインで、約100個の残基からなり、植物のアスパラギン酸プロテアーゼ に見られます。[ 17 ] [ 7 ] [ 18 ]
核分裂と核融合 環状置換の分裂と融合のメカニズム。2つの別々の遺伝子が生じる（おそらく1つの遺伝子の分裂による）。2つのオルソログにおいて、これらの遺伝子が異なる順序で融合すると、環状置換が発生する。 環状置換の進化に関するもう一つのモデルは、分裂融合モデルである。このプロセスは、2つの部分タンパク質から始まる。これらは、2つの独立したポリペプチド（例えば、ヘテロ 二量体の2つの部分）を表している場合もあれば、元々は1つのタンパク質の半分であり、分裂反応を経て2つのポリペプチドになった場合もある。
2つのタンパク質は後に融合して1つのポリペプチドを形成する。どちらのタンパク質が先に形成されたかにかかわらず、この融合タンパク質は同様の機能を示す可能性がある。したがって、進化の過程で2つのタンパク質の融合が2回起こった場合（同一種内のパラログ間、または異なる種内の オルソログ 間）、その順序が異なると、結果として生じる融合タンパク質は環状置換によって関連付けられることになる。
特定のタンパク質が分裂融合機構によって進化してきたという証拠は、関連種において置換の半分が独立したポリペプチドとして観察されること、または2つの半分が別々のポリペプチドとして機能することを実験的に証明することによって得られる。[ 19 ]
循環順列につながる可能性のあるその他のプロセス
制限修正 制限修飾系は、 外来遺伝因子に対する原核生物の防御機構の一部であり、外来因子を切断することで機能します。しかし、侵入したプラスミドにコードされた 制限酵素が 宿主DNAの一部を切断すると、宿主はゲノムを修復します。この修復が間違った順序で行われると、環状置換が発生する可能性があります。これは細菌のメチルトランスフェラーゼで説得力のある形で実証されていますが、他にも多くの例が提案されています。[ 12 ]
タンパク質工学における役割 多くのタンパク質は、3D空間で末端が近接して位置している。[ 22 ] [ 23 ] [ 6 ] 折り畳みを 妨げるものの、元のタンパク質とほぼ同じ構造と機能を持つ多くの置換体が作られている。
タンパク質の環状置換体を作成する動機は様々である。科学者は、例えば以下のようなタンパク質の特性を改善したいと考えるかもしれない。
タンパク質分解 感受性を低下させる。プロテアーゼ にアクセスされやすいため、アクセスされにくい末端を持つ環状置換タンパク質を設計することで、細胞内でのそのタンパク質の寿命を延ばすことができる。[ 24 ] 触媒活性 を向上させる。[ 25 ] 基質またはリガンド結合を 変化させる。タンパク質を環状に置換すると、 基質結合 が失われる可能性があるが、新しいリガンド結合活性や基質特異性の変化につながる場合もある。[ 26 ] 熱安定性 を向上させる。[ 27 ] あるいは、科学者は、例えば以下のような、元のタンパク質の特性に関心を持つかもしれない。
折り畳み順序。 タンパク質の異なる部分が折り畳まれる順序を決定することは、非常に速い時間スケールが関係するため困難です。タンパク質の環状置換バージョンは、多くの場合、異なる順序で折り畳まれ、元のタンパク質の折り畳みに関する情報を提供します。[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] 必須の構造要素。 人工的に環状に置換されたタンパク質は、タンパク質の一部を選択的に削除することを可能にする。これにより、どの構造要素が必須であるか、そうでないかについての洞察が得られる。[ 31 ] 四次構造 を変化させる。[ 32 ] 他のタンパク質の挿入部位を見つける。 あるタンパク質をドメインとして別のタンパク質に挿入することは有用である。例えば、カルモジュリンを 緑色蛍光タンパク質 （GFP）に挿入することで、研究者は分割GFPの蛍光 を介してカルモジュリンの活性を測定できた。 [ 33 ] 新規バイオ触媒 およびバイオセンサーの設計。[ 25 ] [ 34 ] [ 33 ]
アルゴリズムによる検出 多くの配列アライメント およびタンパク質構造アライメントアルゴリズムは、 線形データ表現を前提として開発されており、そのためタンパク質間の循環順列を検出できません。[ 35 ] 動的計画法 によって高速化できますが、より良い方法は、通常のアライメント方法を使用する前に、一方または両方の配列を「2 倍」にして遺伝子重複の結果を模倣することです。より感度の高い派生法では、アミノ酸レベルのアライメントを隠れマルコフモデル によって抽出されたタンパク質ドメイン の文字列のアライメント、[ 35 ] [ 36 ]
これらの代替案として、非線形アプローチに基づいて構築され、トポロジー に依存しない類似性を検出したり、動的計画法の制限を回避できるような修正を採用したりするアルゴリズムが多数存在する。[ 35 ] [ 37 ]
アルゴリズムは、必要な入力の種類に応じて分類されます。配列 ベースのアルゴリズムは、アライメントを作成するために 2 つのタンパク質の配列のみを必要とします。[ 38 ] [ 38 ] 構造 ベースの方法は、考慮される両方のタンパク質の 3D 構造を必要とします。[ 39 ] [ 39 ] トポロジーに依存しない ため、環状置換よりも複雑な再配置も検出できます。[ 40 ]
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