染色体転座

遺伝学において、染色体転座は染色体の異常な再配列を引き起こす現象です。これには「バランス型」と「アンバランス型」の転座があり、主な種類は「相互型」、「非相互型」、「ロバートソン型」の3つです。相互型転座は、相同でない染色体間での断片の交換によって引き起こされる染色体異常です。2つの異なる染色体の2つの分離した断片が入れ替わります。ロバートソン型転座は、相同でない2つの染色体が結合するときに発生します。つまり、2つの正常な染色体対がある場合、それぞれの対の1つが「くっついて」均一に混ざり合います。各タイプの染色体転座は、個人の身体の成長、機能、発達に障害を引き起こす可能性があり、多くの場合、ゲノムの変化に起因します。^{[ 1 ]}

転座によって本来分離している2つの遺伝子が結合すると、遺伝子融合が生じる可能性があります。これは、影響を受けた細胞の細胞遺伝学または核型分析で検出されます。転座は、均衡型（遺伝情報の過剰または欠落がなく、理想的には完全な機能を持つ、物質の均等な交換）または不均衡型（染色体物質の交換が不均等で、結果として遺伝子の過剰または欠落が生じる）のいずれかになります。^{[ 1 ] [ 2 ]}最終的に、これらの染色体構造の変化は、欠失、重複、および逆位によって生じ、3つの主要な構造変化をもたらす可能性があります。

染色体転座（ある染色体の一部が切断されて別の染色体に付着する現象）は、20 世紀初頭に初めて観察されました。1916 年、アメリカの動物学者ウィリアム RB ロバートソンは、バッタの染色体融合（現在ではロバートソン転座として知られています）を記録しました。^{[ 3 ]} 1938 年、カール サックスは、植物細胞で放射線によって誘発された異なる染色体間の融合を観察し、X 線照射が染色体転座を誘発できることを実証しました。^{[ 3 ]} 1940 年代には、バーバラ マクリントックのトウモロコシの細胞遺伝学実験により、染色体の切断-融合-架橋サイクルが明らかになり、染色体再編成のメカニズムがさらに解明されました。^{[ 4 ]} 1960 年に、慢性骨髄性白血病でフィラデルフィア染色体が発見され、大きなブレークスルーとなりました。これは、ヒトの癌に関連する最初の一貫した染色体異常でした。1973年、ジャネット・ローリーはフィラデルフィア染色体を9番染色体と22番染色体の間の転座として特定し、特定の染色体転座と白血病を決定的に結びつけた。^{[ 5 ]}

その後の数十年間で、技術の進歩により転座の検出と理解が大幅に向上しました。1970年代に染色体バンド法（Qバンド法やGバンド法など）が導入されたことで、核型における個々の染色体とその異常をより正確に識別できるようになりました。^{[ 6 ]} 1980年代初頭に蛍光in situハイブリダイゼーション（ FISH ）が開発されたことで、研究者は染色体上の特定のDNA配列を蛍光プローブで標識できるようになり、転座ブレークポイントのマッピングが劇的に改善されました。 ^{[ 6 ]} 21世紀には、ハイスループットDNAシーケンス（全ゲノムシーケンスなど）により、単一ヌクレオチド解像度で転座を検出できるようになり、さまざまな癌や遺伝性疾患において、これまで検出されていなかった多数の転座が発見されました。^{[ 4 ]}

相互転座は、相同でない染色体間での物質の交換を伴う。 ^{[ 7 ]}このような転座は、非相互転座の場合のように遺伝物質の増減をもたらさないため、通常は無害である。このタイプの転座は、減数分裂における二本鎖切断の誤った修復または非相同交叉によって引き起こされることが多い。^{[ 7 ]}

一般的な均衡型相互転座は、11番染色体と22番染色体の間の物質の交換です。この染色体異常を持つ人は表現型に影響はありませんが、均衡型相互転座の保因者は不均衡型相互転座または非相互型染色体転座を持つ配偶子を作る可能性があるため、生殖能力に問題が生じる可能性があります。 ^{[ 8 ]}保因者の配偶子ともう一方の親の野生型配偶子の組み合わせは、減数分裂中の染色体の分離に基づいて遺伝物質の重複または欠失を引き起こす可能性があります。^{[ 8 ]}これにより、不妊、流産、または異常のある子供が生まれる可能性があります。転座を保有している可能性のある家族には、遺伝カウンセリングと遺伝子検査がよく提供されます。上記の転座の保因者から生じる可能性のある一般的な先天性欠損症の例は、エマニュエル症候群です。^{[ 9 ]}

不均衡相互転座は、2 つの非相同染色体間で遺伝情報が交換されるという点で、均衡相互転座と類似しています。 ^{[ 10 ]}しかし、不均衡相互転座では、遺伝物質の一部が重複または欠失する結果も生じます。遺伝的不均衡が存在するため、不均衡相互転座を有する個体は、異常な遺伝子発現を反映した表現型を示すことがよくあります。 ^{[ 10 ]}

ほとんどの不均衡な相互転座は、均衡転座を持つ親からの遺伝の結果です。^{[ 11 ]}前述のように、均衡転座を持つ親は、不均衡転座を持つ子供を産む可能性が高いです。まれではありますが、不均衡転座は、配偶子形成中のエラーまたは二本鎖DNA切断の修復エラーによって形成される可能性があります。 ^{[ 11 ]}

非相互転座は、一方の染色体からもう一方の非相同染色体へ遺伝子が一方的に移動する染色体異常です。この移動は常に不均衡であり、遺伝的不均衡を引き起こします。正常なゲノムと比較して遺伝物質が過剰または欠失すると、疾患を引き起こす可能性が高くなります。

非相互転座は、主に 3 つのプロセスによって発生する可能性があります。DNA複製中のエラー、減数分裂または有糸分裂における不均等な交叉、および/または二本鎖 DNA 損傷を引き起こす外因性因子。^{[ 12 ]}染色体が 1 つ以上の場所で二本鎖切断を経験すると、非相同染色体と再結合する可能性があります。^{[ 12 ]}非相互転座の場合、受容染色体は物質を獲得しますが、供与染色体は交換に物質を受け入れません。この不均等な転送により遺伝物質が失われ、その影響の程度は異なる場合があります。

転座の影響には多くの要因が影響します。二本鎖切断の影響を受ける染色体のセグメントは、コード領域または非コード領域にある可能性があります。^{[ 13 ]}したがって、再編成は遺伝子に多くの影響を与える可能性があります。必須遺伝子がサイレンシングされたり、癌遺伝子が活性化されたりする可能性があります。^{[ 13 ]}転座が発生する染色体も、特定の染色体に必須遺伝子が多く含まれているため、結果に影響を与える可能性があります。転座が発生する細胞の種類も影響を与える可能性があります。体細胞では癌になる可能性が高く、生殖細胞では流産や死産などの先天異常になる可能性が高くなります。^{[ 14 ]}

不均衡な非相互転座の具体的な例の1つは、エマニュエル症候群です。染色体レベルでは、11番染色体の断片が22番染色体に非相互的に転座し、遺伝的不均衡を引き起こします。^{[ 9 ]}表現型としては、エマニュエル症候群は神経学的および身体的発達障害、小頭症、先天性欠損症として現れます。^{[ 9 ]}

ロバートソン型転座は、2 つの末端動原体型染色体のセントロメア付近での切断によって引き起こされる転座の一種です。相互に交換された部分により、1 つの大きな中部動原体型染色体と、遺伝子が少ないため生物からほとんど影響なく失われる可能性のある非常に小さな染色体が 1 つ生じます。結果として生じるヒトの核型は、2 つの染色体が融合したため、45 本の染色体しか残っていません。^{[ 15 ]} 末端動原体型染色体の短腕にある唯一の遺伝子はそれらすべてに共通であり、可変コピー数で存在するため (核小体形成遺伝子)、これは表現型に直接的な影響を与えません。

ロバートソン型転座は、末端動原体染色体のあらゆる組み合わせで見られる。ヒトで最も一般的な転座は染色体13と14が関与するもので、新生児1000人あたり約0.97人に見られる。^{[ 16 ]}ロバートソン型転座の保因者は表現型の異常とは関連していないが、不均衡な配偶子によって流産や異常な子孫が生じるリスクがある。例えば、染色体21が関与するロバートソン型転座の保因者は、ダウン症候群の子供を持つリスクが高い。これは「転座ダウン」として知られている。これは配偶子形成中の分離異常（非分離）によるものである。母親は父親（1%）よりも高い（10%）伝達リスクがある。染色体14が関与するロバートソン型転座は、トリソミーレスキューにより片親性二倍体14のわずかなリスクも伴う。

染色体構造の変化は、欠失、重複、逆位によって引き起こされ、最終的には3つの主要な構造変化をもたらします。

イソ染色体は、染色体が本来のQとPのペアリングではなく、2つのP腕または2つのQ腕のように2つの同一の腕を持つ場合に生じます。このようなイソ染色体の構造変化は、一方の染色体腕の重複により、情報の喪失や体内での発現の変化を引き起こす可能性があります。^{[ 17 ]}

二動原体染色体は、2 つのセントロメアを持つ染色体であり、セントロメアを持つ 2 つの染色体断片の融合により、染色体内部の不安定性と遺伝情報の喪失をもたらします。^{[ 17 ]}これにより、それぞれ 1 つのセントロメアを持つ 2 つの染色体断片の融合により、単一の染色体に 2 つのセントロメアが存在します。

環状染色体は、前の染色体の末端が切断されて環状構造を形成するときに形成される染色体です。^{[ 18 ]}これにより、遺伝物質の損失と染色体セントロメアの潜在的な損失が生じます。^{[ 17 ]}

転座形成の始まりとなる事象は、一般的に染色体DNAの二本鎖切断である。^{[ 19 ]} 染色体DNAの二本鎖切断は多くの原因で起こりうるが、これらの転座の発生に大きく関与しているのは非相同末端結合（NHEJ）経路である。^{[ 19 ] [ 20 ]} この経路が適切に機能すると、酵素とタンパク質機構によって生成された粘着末端または平滑末端を使用して、元々切断された末端を再接続することで、DNA二本鎖切断が修復される。しかし、NHEJ経路が不適切に機能すると、末端が誤って結合し、その結果、転座を含むゲノム再編成が生じる可能性がある。これらの誤った組み合わせは、類似の相同性を持つが完全な相同性ではない近接した配列の結果であるが、修復機構によって完全な相同性として認識される。これにより、機構は誤った配列でNHEJを使用して修復を開始し、特定のヌクレオチドの欠失や挿入、または誤った末端配列の結合を引き起こします。^{[ 21 ]}最終的に、これらの問題は、タンパク質または酵素機構による相同配列の誤読によって発生し、ゲノムへの誤った配列の組み込みにつながります。わずかに相同な配列のゲノムが近すぎると、機構が混乱したり、誤った配列を正しい配列と間違えたりします。^{[ 22 ]}

DNA二本鎖切断転座の発生に影響を与えるもう1つの要因は、AID転座の生成です。これらの配列は、シトシンヌクレオチドがウラシルヌクレオチドに脱アミノ化される過程の結果です。この変化は最終的に相補配列と標的配列のミスマッチを引き起こし、転座につながります。さらに特定のエンドヌクレアーゼによって処理されると、このウラシルは突然変異または二本鎖切断を引き起こします。^{[ 23 ]}繰り返しますが、これらの二本鎖切断と発生したミスマッチはゲノム配列の転座につながり、それがDNAが存在する染色体に影響を与えます。

最後に、外因性希少切断エンドヌクレアーゼがDNA二本鎖切断およびそれに伴う染色体転座に及ぼす影響に関する新たな情報が明らかになりつつある。^{[ 24 ] [ 25 ]}具体的には、DNA二本鎖切断修復中に、交換された配列末端のミスジョイニングが認められており、これは主にNHEJ経路に存在するミスホモロジーによるものである。しかし、これらの特定の切断点において、追加の核酸およびDNA配列の損失が発見されており、したがって、これらの鎖上のさまざまな場所に追加の外因性希少切断エンドヌクレアーゼが存在するという結論に至る。各欠失は、サイズ、位置、または切断バージョンが異なり、最終的にはNHEJ結合前にエンドヌクレアーゼによるDNA分解を示唆している。^{[ 25 ]細胞毒性化学療法、 [ 26 ]}電離放射線の結果として、外因性希少切断エンドヌクレアーゼと同様のDNA分解への追加的な影響も指摘されているが、より決定的で実行可能な答えを提供するためには、さらなる研究が必要である。^{[ 27 ]}

総じて、様々なメカニズムを通じて、DNA二本鎖切断とDNA二本鎖切断修復源は、相互的および非相互的な染色体転座の両方を生成することができる。^{[ 25 ]}このようなDNA切断と修復メカニズムは、転座だけでなく、逆位、増幅、単純な欠失を含む大規模な染色体突然変異も生成することができ、これらはすべてヌルまたは危険な変換をもたらす。^{[ 27 ]}

染色体転座は、個人のゲノム内で多様な疾患、突然変異、その他の遺伝性変化を引き起こす可能性があります。多くの場合、これらの突然変異は、染色体の構造変化によって生じる遺伝情報の喪失によって引き起こされます。構造変化には主に3つの形態があり、それぞれが疾患の発生に関与しています。構造変化そのものによるものか、遺伝情報の喪失によるものかにかかわらず、染色体転座によって様々な疾患や突然変異が生じる可能性があります。

染色体転座によって引き起こされる一般的で危険な疾患は癌である。^{[ 28 ]}後天性転座によって引き起こされる癌にはいくつかの形態があり、その多くは白血病^{[ 29 ]} 、急性骨髄性白血病^{[ 30 ]}、慢性骨髄性白血病^{[ 31 ]}の分類に該当し、ユーイング肉腫などの固形悪性腫瘍では追加の転座分類が検出されている。^{[ 32 ]}癌の分類に関係なく、これらの癌が発生する最も一般的なプロセスは、正常な遺伝子機能の破壊または誤制御によるものである。これにより、適切な遺伝子制御に必要な遺伝子の分子再編成が起こり、その結果、癌が形成される。^{[ 33 ]}このような癌が形成される別の方法は、コード配列の融合によるものである。この融合は、翻訳によって環状染色体またはアイソ染色体の生成が強制されること、あるいは相同遺伝子間の近接性によるDNA末端結合によって生じ、その結果、強力な融合癌遺伝子が形成される。^{[ 34 ] [ 35 ]}

不妊症は染色体転座によって引き起こされる一般的な疾患でもあり、胎児期には無症状または有症状となることが多い。^{[ 36 ]}バランス型転座の保因者でありながら無症状である親の影響を一般的に受け、子孫は出生前に追加の突然変異を獲得し、その結果、ゲノム内に転座が存在することで影響と症状反応が生じる。最終的に、この症状反応は、2人のゲノム間の相同性によって無症状の染色体転座からの遺伝情報の喪失が問題となるときに発見される。^{[ 33 ] [ 37 ]}

さらに、ダウン症候群^{[ 38 ]}の遺伝は染色体転座によって引き起こされることがあります。ダウン症候群の症例の少数（約3～4%）では、この変異の原因はロバートソン型染色体転座です。これは、21番染色体の長腕が14番染色体の長腕にロバートソン型転座することによって生じます。^{[ 39 ]}これらの転座は、13番、15番、22番染色体などの他の染色体にも起こり、これらの染色体もロバートソン型染色体と呼ばれます。転座がどこで起こるかにかかわらず、結果として21番染色体の遺伝子の情報が失われ、変化した染色体に遺伝情報が追加されます。^{[ 39 ]}

最後に、性染色体間の染色体転座は、 XX男性症候群^{[ 40 ]}など、多くの遺伝性疾患を引き起こす可能性があります。XX男性症候群は、SRY遺伝子がY染色体からX染色体に転座することによって生じます^{[ 41 ] 。また、エマニュエル症候群[ 42 ]} 、クリンフェルター症候群[ ^{43 ] 、ターナー症候群[ 44 ]}など、染色体転座の結果として生じるその他の遺伝性疾患もあり^ます。

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