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| クラット | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CRAT、カルニチン O-アセチルトランスフェラーゼ、CAT1、CAT、NBIA8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600184; MGI : 109501;ホモロジーン: 598;ジーンカード：CRAT; OMA :CRAT - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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カルニチンO-アセチルトランスフェラーゼはカルニチンアセチルトランスフェラーゼ（CRAT、またはCAT）[5] （EC 2.3.1.7）とも呼ばれ、CRAT遺伝子によってコードされ、化学反応を触媒する酵素である。
- アセチルCoA + カルニチンCoA +アセチルカルニチン
アセチル基がカルニチンの中央のヒドロキシル基の水素原子を置換する。[6]
したがって、この酵素の2つの基質はアセチルCoAとカルニチンであり、2つの生成物はCoAとO-アセチルカルニチンである。この反応は可逆性が高く、基質が結合する順序に依存しない。[6]
CRAT mRNAの異なる細胞内局在は、ペルオキシソームおよびミトコンドリアCRAT cDNAの5'領域の異なる配列と、配列が分岐するイントロンの位置によって示唆されるCRAT遺伝子の選択的スプライシングの結果であると考えられています。この遺伝子の選択的スプライシングにより、3つの異なるアイソフォームが生成され、そのうちの1つはN末端ミトコンドリア輸送ペプチドを含み、ミトコンドリアに位置することが示されている。[7]
命名法
この酵素はトランスフェラーゼファミリーに属し、具体的にはアミノアシル基以外の基を転移するアシルトランスフェラーゼです。この酵素クラスの系統名は、アセチル-CoA:カルニチン O-アセチルトランスフェラーゼです。よく使われる他の名前には、アセチル-CoA-カルニチン O-アセチルトランスフェラーゼ、アセチルカルニチントランスフェラーゼ、カルニチンアセチルコエンザイム A トランスフェラーゼ、カルニチンアセチルラーゼ、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ、カルニチン-アセチル-CoA トランスフェラーゼ、CATC などがあります。この酵素は、アラニンとアスパラギン酸の代謝に関与します。
構造
一般的に、カルニチンアセチルトランスフェラーゼの分子量は約 70 kDa で、約 600 残基を含みます1。CRAT には N ドメインと C ドメインの 2 つのドメインがあり、20 個の α ヘリックスと 16 個の β ストランドで構成されています。N ドメインは、両側に 8 個の α ヘリックスが並ぶ 8 ストランドの β シートで構成されています。6 ストランドの混合 β シートと 11 個の α ヘリックスが酵素の C ドメインを構成しています。
比較すると、2つのドメインのコアは、ペプチドバックボーンの折り畳みが著しく類似していることがわかります。これは、これらのペプチドバックボーンを構成するアミノ酸のうち、互いに一致するのはわずか4%であるにもかかわらず発生します。[5]
アクティブサイト
His343はCRATの触媒残基である。[8] これは酵素のCドメインとNドメインの間の界面に位置し、CRATの中心に向かっている。His343は、CRAT酵素の反対側の端から残基に近づく2つの15-18Åチャネルを介してアクセス可能である。これらのチャネルはCRATの基質によって利用され、1つのチャネルはカルニチン用、もう1つはCoA用である。His343の側鎖は不規則に配置されており、δ1環窒素水素はアミノ酸骨格のカルボニル酸素に結合している。[5] [9] [10]
CoA結合部位
CRAT はアセチル CoA ではなく CoA に結合するため、CRAT は結合部位の孤立した CoA フラグメントと相互作用する前に、アセチル CoA を加水分解する能力を持っているようです。[5] CoA は、活性部位に結合するパントテン酸アームと直線状に結合しています。ここで、パントテン酸アームの末端チオール基と触媒 His343 側鎖の ε 2窒素が水素結合を形成します。CoA の 3'-リン酸は、残基 Lys419 および Lys423 と相互作用します。また、結合部位では、残基 Asp430 と Glu453 が互いに直接水素結合を形成します。いずれかの残基が変異を示すと、CRAT 活性が低下する可能性があります。[11] [12]
カルニチン結合部位
カルニチンは部分的に折り畳まれた状態で CRAT に結合し、ヒドロキシル基とカルボキシル基は反対方向を向いています。結合部位自体は C ドメインの β シートと N ドメインの特定の残基で構成されています。結合すると、カルニチンの面が酵素の外側の空間に露出します。CoA と同様に、カルニチンは His343 の ε2 窒素と水素結合を形成します。カルニチンの場合、結合は 3-ヒドロキシル基と形成されます。この CRAT 触媒はカルニチンに対して立体特異的であり、3-ヒドロキシル基の立体異性体は CRAT カルニチン結合部位と十分に相互作用できないためです。CRAT はカルニチンと結合すると、わずかな構造変化を起こします。[5] [13] [14]
関数
酵素のメカニズム
| カルニチンO-アセチルトランスフェラーゼ | |||||||||
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.tiff/lossless-page1-1280px-Carnitine_Acetyltransferase_Mechanism_(His343).tiff.png){kind=spacer} トランスフェラーゼ機構（His343） | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.3.1.7 | ||||||||
| CAS番号 | 9029-90-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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CRAT の活性部位にある His343 残基は、反応の方向に応じて CoA チオール基またはカルニチン 3'-ヒドロキシル基を脱プロトン化できる塩基として機能します。CRAT の構造は、His343 と両方の基質の間に直接水素結合を引き起こすことで、この反応を最適化します。脱プロトン化された基は、カルボニル部位のアセチル CoA またはアセチルカルニチンのアセチル基を自由に攻撃できるようになります。反応は His343-アセチル中間体の形成なしで直接進行します。
加水分解
2 つの基質のうちの 1 つだけで触媒作用が起こる可能性があります。アセチル CoA またはアセチルカルニチンのいずれかが CRAT に結合すると、水分子がもう一方の結合部位を満たし、アセチル基の受容体として機能する可能性があります。
基質支援触媒
文献によると、カルニチンのトリメチルアンモニウム基は CRAT 触媒の重要な因子である可能性がある。この基は正電荷を示し、反応中間体のオキシアニオンを安定化する。この考えは、カルニチンの正電荷は活性部位の結合には不要だが、触媒の進行には不可欠であるという事実によって裏付けられている。これは、トリメチルアンモニウム基を欠くカルニチン類似体の合成によって証明された。この化合物は CRAT への結合においてカルニチンと競合できたが、反応を誘発することはできなかった。[15]基質支援触媒の出現により、合成基質特異性を高めるための新しい戦略が開かれた。[16]
生物学的機能
細胞周期がG1期からS期に進むためにはCRAT活性が必要であることを示唆する証拠がある。[17]
臨床的意義
CRAT活性の遺伝的欠乏症を持つ人は、重篤な心臓および神経学的問題を発症するリスクがあります。[5]
アルツハイマー病患者ではCRAT活性が低下していることが認められる。[5]
CRATとその酵素ファミリーは、2型糖尿病やその他の疾患の治療薬開発のターゲットとして大きな可能性を秘めています。[18] [19] [20]
インタラクション
CRATはNEDD8、PEX5、SUMO1と相互作用することが知られている。[7]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000095321 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000026853 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abcdefg Jogl G, Tong L (2003年1月). 「カルニチンアセチルトランスフェラーゼの結晶構造と触媒機構および脂肪酸輸送への影響」. Cell . 112 (1): 113–22. doi : 10.1016/S0092-8674(02)01228-X . PMID 12526798. S2CID 18633987.
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さらに読む
- Chase JF、Pearson DJ、 Tubbs PK (1965年1 月)。「クリスタリン カルニチン アセチルトランスフェラーゼの調製」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 核酸およびタンパク質合成。96 : 162–5。doi :10.1016/0005-2787(65)90622-2。PMID 14285260 。
- Friedman S, Fraenkel G (1955年12月)。「カルニチンの可逆的な酵素アセチル化」。生化学および生物物理学のアーカイブ。59 ( 2): 491–501。doi :10.1016/0003-9861(55)90515-4。PMID 13275966 。
- 宮沢 誠、小笹 秀、古田 誠、大隅 剛、橋本 哲也 (1983 年 2 月)。「ラット肝臓からのカルニチンアセチルトランスフェラーゼの精製と特性」。Journal of Biochemistry。93 ( 2): 439–51。doi : 10.1093 /oxfordjournals.jbchem.a134198。PMID 6404901 。
- AgRPニューロンは代謝の柔軟性と末梢栄養分配を制御するためにカルニチンアセチルトランスフェラーゼを必要とする
