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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
(5 R ,6 S )-3-[(2-アミノエチル)スルファニル]-6-[(1 R )-1-ヒドロキシエチル]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ | |
| モル質量 | 272.32グラム/モル |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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チエナマイシン（別名チエンペネム）は、1976年にストレプトマイセス・カトレアで発見された、現在までに知られている最も強力な天然抗生物質の1つです。チエナマイシンは、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に対して優れた活性を示し、細菌のβ-ラクタマーゼ 酵素に対して耐性があります。チエナマイシンは、pH 7では両性イオンです。[1]
歴史
1976年、土壌細菌ストレプトマイセス・カトレアから得られた発酵液が、ペプチドグリカン生合成阻害剤のスクリーニングで活性があることが判明しました。 [2] [3] 活性化合物を単離する最初の試みは、化学的に不安定なため困難であることが判明しました。多くの試みと徹底的な精製の後、最終的に90％を超える純度で物質が単離され、1979年にチエナマイシンの構造解明が可能になりました。[4]
チエナマイシンは、天然に存在するカルバペネム系抗生物質の中で最初に発見され、単離されたものである。[3] カルバペネムは、抗生物質の「いとこ」であるペニシリンと構造が似ている。ペニシリンと同様に、カルバペネムは5員環に融合したβ-ラクタム環（環状アミド）を含む。カルバペネムは、5員環内の硫黄が炭素原子（C1）に置き換えられ、5員環のC2とC3の間に不飽和が存在するという点でペニシリンと構造が異なる。[要出典]
作用機序
試験管内試験では、チエナマイシンはペニシリンと同様の作用機序を持ち、様々なグラム陽性菌およびグラム陰性菌（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、緑膿菌など）の細胞壁合成（ペプチドグリカン生合成）を阻害する。 [5]チエナマイシンは大腸菌のペニシリン結合タンパク質（PBP） の全てに結合しますが、細胞壁の伸長に関連するPBP-1とPBP-2に優先的に結合します。 [6]
一部の細菌株に存在するβ-ラクタマーゼ酵素によって急速に加水分解されて無効になるペニシリンとは異なり、チエナマイシンは抗菌活性を維持します。チエナマイシンは、他のβ-ラクタマーゼ安定性化合物（セファロスポリン）に耐性のある細菌に対して高い活性を示し、 β-ラクタムの中での抗生物質としてのチエナマイシンの優位性を浮き彫りにしました。[7]
生合成
チエナマイシンの生成は、古典的なβ-ラクタム（ペニシリン、セファロスポリン）とは異なる経路で起こると考えられています。真菌と細菌の両方における古典的なβ-ラクタムの生成は、2つのステップで起こります。まず、ACV合成酵素（ACVS、非リボソームペプチド合成酵素）によるl-システイン、 l-バリン、およびl -α-アミノアジピン酸の縮合、次にイソペニシリンN合成酵素（IPNS）によるこの形成されたトリペプチドの環化です。[引用が必要]
S. cattleyaのチエナマイシン生合成遺伝子クラスター ( thn )は 2003 年に特定され、配列が決定され、チエナマイシン形成の生合成メカニズムに関する知見が得られた。[8]生合成は単純なカルバペネムの生合成と特徴を共有すると考えられており、マロニル CoAとグルタミン酸-5-セミアルデヒドの縮合から始まり、ピロリン環を形成する。次に、β-ラクタムはATPを利用してカルバペナムを提供するβ-ラクタム合成酵素によって形成される。その後のある時点で、カルバペネムへの酸化と環反転が起こるはずである。[要出典]
チエナマイシンのヒドロキシエチル側鎖は、S-アデノシルメチオニンからの2つの別々のメチル転移の結果であると考えられています。[9]提案された遺伝子機能によると、ThnK、ThnL、およびThnPはこれらのメチル転移段階を触媒する可能性があります。β-ラクタム合成酵素（ThnM）は、5員環に融合したβ-ラクタム環の形成を触媒すると考えられています。システアミン側鎖がどのように組み込まれるかはほとんどわかっていませんが、ThnT、ThnR、およびThnHは、経路で使用するためにCoAをシステアミンに処理するプロセスに関与しています。[10]さまざまな酸化によって生合成が完了します。[要出典]
全合成
発酵法で生産されるチエナマイシンは力価が低く、分離・精製が難しいため、商業生産には全合成法が好まれます。文献にはチエナマイシンの全合成法が多数記載されています。合成経路の 1 つ[11] を図 3 に示します。
上記の経路の出発β-ラクタムは、以下の方法（図4）を使用して合成することができる。[12]
臨床使用
チエナマイシンは水の存在下で分解するため、細菌感染症の臨床治療には実用的ではありません。そのため、安定した誘導体が医療用に開発されました。そのような誘導体の 1 つであるイミペネムは、1985 年に処方されました。チエナマイシンのN -ホルムイミドイル誘導体であるイミペネムは、人体に存在する腎臓ジペプチダーゼ酵素によって急速に代謝されます。その急速な分解を防ぐため、イミペネムは通常、この酵素の阻害剤であるシラスタチンと併用されます。 [出典が必要]
参考文献
- ^ KC、ニコラウ;ソレンセン、エリック (1996)。トータル・シンセシスにおけるクラシック。 VCH パブリッシャー。 255、260ページ。ISBN 3-527-29231-4。
- ^ Kahan, JS, Kahan, FM, Goegelman, R., Currie, SA, Jackson, M., Stapley, EO, Miller, TW, Miller, AK, Hendlin, D., Mochales, S., Hernandez, S., Woodruff, HB. (1976). 「抄録 XVI、抗菌剤および化学療法に関する科学間会議、イリノイ州シカゴ」、227。
{{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=(ヘルプ)が必要ですCS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク) - ^ ab Silver, LL (2011). 「第2章 抗生物質発見への合理的アプローチ：プレゲノム指向および表現型スクリーニング」 Dougherty, T.; Pucci, MJ (編) 『抗生物質の発見と開発』 Springer. pp. 46–47. doi :10.1007/978-1-4614-1400-1_2. ISBN 978-1-4614-1400-1。
- ^ Kahan JS、Kahan FM、Goegelman R、et al. (1979)。「チエナマイシン、新しいベータラクタム系抗生物質。I.発見、分類、単離および物理的特性」。J . Antibiot。32 ( 1 ) : 1–12。doi : 10.7164/antibiotics.32.1。PMID 761989。
- ^ Bradley JS、Garau J、Lode H、Rolston KV、Wilson SE、Quinn JP (1999)。「臨床診療におけるカルバペネム：重篤な感染症における使用ガイド」。Int . J. Antimicrob. Agents . 11 (2): 93–100. doi :10.1016/S0924-8579(98)00094-6. PMID 10221411。
- ^ Spratt BG、Jobanputra V、Zimmermann W (1977)。「大腸菌K-12のペニシリン結合タンパク質へのチエナマイシンとクラブラン酸の結合」。Antimicrob . Agents Chemother . 12 (3): 406–9. doi :10.1128/aac.12.3.406. PMC 429926. PMID 334066 。
- ^ Romagnoli MF, Fu KP, Neu HC (1980). 「多剤耐性菌に対するチエナマイシンの抗菌活性 - ベータラクタマーゼ安定化合物との比較」J. Antimicrob. Chemother . 6 (5): 601–6. doi :10.1093/jac/6.5.601. PMID 6967870.
- ^ ヌニェス LE、メンデス C、ブラニャ AF、ブランコ G、サラス JA (2003)。 「ストレプトマイセス・カトレアにおけるβ-ラクタムカルバペネムチエナマイシンの生合成遺伝子クラスター」。化学。バイオル。10 (4): 301-11。土井：10.1016/S1074-5521(03)00069-3。hdl : 10651/28518。PMID 12725858。
- ^ Houck, DR, Kobayashi, K., Williamson, JM, Floss, HG (1986). 「チエナマイシン生合成におけるメチル化の立体化学：構成を保持したメチオニンからのメチル転移の例」J. Am. Chem. Soc . 108 (17): 5365–5366. doi :10.1021/ja00277a063.
{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク) - ^ Freeman MF、Moshos KA、Bodner MJ、Li R、Townsend CA (2008)。「4つの酵素がチエナマイシン生合成における補酵素Aの取り込みを定義する」。Proc . Natl . Acad. Sci. USA . 105 (32 ) : 11128–33。Bibcode :2008PNAS..10511128F。doi : 10.1073 / pnas.0804500105。PMC 2516261。PMID 18678912。
- ^ Hanessian, S., Desilets, D., Bennani, YL. (1990). 「カルバペネムの新しい閉環戦略：(+)-チエナマイシンの全合成」J. Org. Chem . 55 (10): 3098–3103. doi :10.1021/jo00297a026.
{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク) - ^ Tatsuta K, Takahashi M, Tanaka N, Chikauchi K (2000). 「炭水化物からの (+)-4-アセトキシ-3-ヒドロキシエチル-2-アゼチジノンの新規合成。 (+)-チエナマイシンの正式な全合成」。J . Antibiot . 53 (10): 1231–4. doi : 10.7164/antibiotics.53.1231 . PMID 11132974。