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 (−)-Δ 9(12) -カプネレン
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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
(3a R ,3b S ,6a S ,7a S )-4,4,6a-トリメチル-3-メチリデンデカヒドロ-3a H -シクロペンタ[ a ]ペンタレン-3a-オール | |
| その他の名前
カプネレン、Δ 9(12) -カプネレン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| ケムスパイダー |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| 炭素15水素24 | |
| モル質量 | 204.357 |
| 危険 | |
| 労働安全衛生（OHS/OSH）： | |
主な危険
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可燃性 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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カプネレンは、インドネシアに生息する軟サンゴの一種であるCapnella imbricataから得られる天然の三環式炭化水素です。1970 年代以降、カプネレンは、その立体化学、機能性、および炭素骨格の興味深い形状のため、多くの研究者によって合成の対象となってきました。カプネレンの多くのアルコール誘導体は、抗菌、抗炎症、抗腫瘍特性 を持つ化学療法剤としての可能性を示しています。
構造
Δ 9(12) -カプネレンは、文献では単にカプネレンとも呼ばれ、分子式 C 15 H 24の一価不飽和炭化水素です。三環式骨格、ジェミナルジメチル基、第三級メチル基、および環外メチレン基を特徴とします。
カプネレンもセスキテルペンの一種で、天然情報化学物質である。しかし、これは非イソプレノイドセスキテルペンであり、ほとんどのセスキテルペンとは異なり、その構造はイソプレン単位の繰り返しに基づいていない。カプネレンは、カプネラノールの生合成前駆体であると推定されている。カプネラノールは、カプネラインブリカタによっても生成されるカプネレン骨格に基づくアルコール群であるが、これらの化合物の生合成はまだ解明されていない。[2] [3]
歴史
カプネラングループは、1970年代から80年代にかけて合成の焦点となりました。科学者たちは、ゴルゴニアの軟サンゴにおける抗菌活性の初期の発見[4]と、その後のアルシオナリアにおける抗菌テルペノイド化合物の研究に基づいて、これらの化合物に抗菌特性があると信じていました。[5]また、カプネランは幼生の定着を防ぐことで軟サンゴを保護するとも仮定されました。[5]
Capnella imbricata は、多くの非イソプレノイドセスキテルペンの豊富な供給源であり、それらはすべてcis,anti,cis -トリシクロ[6.3.0.0 2,6 ]ウンデカン環系を共有しています。[6] そのため、最初に単離されたカプネラン誘導体はカプネレンではなくカプネラノールでした。海洋源からのテルペノイドの継続的な探索の一環として、Kaisin ら (1974) [7] は、 Capnella imbricataのコロニーから最も豊富なテルペノイドである Δ 9(12) -カプネレン-3β,8β,10α-トリオールを特徴付けました。トリオールの構造と絶対配置は、核磁気共鳴 (NMR) 分光法によって決定され、後にX 線結晶構造解析によって確認されました。[8]
Kaisin et al. (1974) [7] は、この分子の基になっている炭化水素骨格にちなんで「カプネラン」という名前をつけました。しかし、Shiekh et al. (1976) [9]もこの名称の由来を主張しています。炭化水素形態である Δ9 (12) -カプネレンの最初の単離は1978 年に達成されました。[10]それ以来、多数のグループが Δ 9(12) -カプネレンとそのアルコール誘導体の 両方を単離しています。
自然な隔離
カプネレンの天然アルコール誘導体は、ケニア樹木サンゴとして知られる軟質サンゴ（アルシオネア目）の一種であるCapnella imbricataから、単純なアセトン抽出法[11]で単離されている。カプネラは広く分布する軟質サンゴの属で、主にインドネシアの熱帯サンゴ礁で見られる。[12] これらのサンゴは、さまざまなステロール、セスキテルペン、ジテルペンを生成する。具体的には、カプネラに含まれるカプネラノール誘導体は、サンゴ表面での微生物の増殖や幼生の定着を阻害することで防御システムとして機能する。 [13]しかし、この防御機構の詳細は十分に調査されていない。カプネレンとその誘導体の自然合成はまだ解明されていないが、セスキテルペン炭化水素プレカプネラジエンが同じサンゴから単離されており、研究によると、これが生物起源の前駆体 である可能性が示唆されている。[14]
全合成
カプネレンは、その分子構造、軟体サンゴの防御機構における役割、および高度の立体化学的洗練性とウンデカン骨格の複雑さによってもたらされる課題のため、合成の人気のあるターゲットとなっている。[2] [3] [15] 1981年に、(±)-Δ9 (12) -カプネレンの最初の立体制御合成が9段階で行われ、全体の収率は60%であった。[6]出発試薬はジメチル化シクロペンテニルカルボキシアルデヒドであり、全体の合成は一連のペンタン環の環化の形をとった。2番目のペンタン環は、ビニルマグネシウムブロミドによるアルデヒドの縮合によって形成され、続いてジエノンのナザロフ環化が行われた。オゾン分解と分子内アルドール縮合を用いた位置特異的[3+2]シクロペンタヌレーションにより3番目の環が形成され、簡単な脱水反応により目的のカプネレンが得られた。
最初の合成以来、多くの研究者がカプネレンとその誘導体の組み立てに成功しています。この合成へのアプローチは多様で、環化、オレフィンメタセシス、ラジカル環化、トラッピング反応などの中心的ステップが含まれます。[2] [3] [6] [13] [16] [17]文献で最も多く引用されている合成は、スティル反応、すなわちビニルトリフラートとビニルスタンナンのパラジウム触媒カップリングによって形成される2つの重要な中間体です。[18] 容易に調製できるトリメチルシクロペンタノンはビニルトリフラートに変換でき、これは最初のパラジウム触媒段階でビニルスタンナンとカップリングして、目的のジビニルケトンを生成します。2番目の5員環はナザロフ環化によって形成され、生成物は2番目のパラジウム触媒カップリング用に調製されます。このステップで別のジビニルケトンが生成され、これを環化してエノンにし、水和し、オレフィン化によってアルケンに変換してカプネレンを生成します。
アプリケーション
1960年代以降、強力な化学防御システムを持つ海洋生物は「分子採掘」、つまり、興味のある生物から有用な化合物を探す創薬手法の対象となってきました。[19] これらの生物の防御システムに関与する化学物質は、抗菌性、抗炎症性、化学療法性を示すことが多いです。カプネレン誘導体とその陸生の同等物であるヒルスタンは、薬理学的可能性を秘めた抗菌性および抗腫瘍性を示します。[2]
抗腫瘍特性
カプネレン-8β,10α-ジオールおよびそのアシル化誘導体 は、試験管内試験（in vitro）で子宮頸部類上皮癌（HeLa）、口腔類表皮癌（KB）、髄芽腫（Daoy）、結腸腺癌（WiDr）ヒト腫瘍細胞株に対して顕著な細胞毒性を示した。[20]このジオールは、ヒト白血病、腎平滑筋芽腫、結腸癌および乳癌細胞株に対しても有効であった。[21]同じ研究で、カプネレン-8β-オールは腎平滑筋芽腫および卵巣癌細胞株に対して選択的毒性を示し、3β-アセトキシカプネレン-8β,10α,14β-トリオールは白血病細胞株に対して活性を示した。カプネレン誘導体の抗腫瘍特性は、まだ生体内で調査されていない。
抗炎症作用
カプネレン誘導体は、最近、神経障害性疼痛の治療薬としての可能性が特定されました。神経障害性疼痛は、末梢神経または中枢神経の損傷を特徴とし、その結果、病的な侵害受容伝達（有害な刺激に反応する神経プロセス）が生じます。2つのカプネレン誘導体Δ 9,12 -カプネレン-8β,10α-ジオールと8α-アセトキシ-Δ 9,12 -カプネレン-10α-オールは、神経障害性疼痛を軽減できる鎮痛剤としての可能性を示しています。これらの化合物は、炎症を媒介する2つのタンパク質、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）と誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）を減少させることが生体内で示されています。[22]生体内で、Δ 9,12 -カプネレン-8β,10α-ジオールは、神経障害性疼痛のマウスモデルにおいて、用量依存的に痛覚過敏行動を抑制しました。さらに、Δ 9,12 -カプネレン-8β,10α-ジオールによる治療は、マウスモデルにおける免疫反応性の上方制御を阻害し、特にCOX-2の産生を標的としました。[23]多くの非ステロイド性抗炎症薬とは異なり、Δ 9,12 -カプネレン-8β,10α-ジオールはCOXアイソザイムCOX-2に対する選択性において有利であり、COX-1の阻害に関連する多くの胃腸の副作用を回避します。この事実は、Δ 9,12 -カプネレン-8β,10α-ジオールの高用量投与を可能にし、神経障害性疼痛を大幅に軽減する可能性があります。
参考文献
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