超過敏症

分子生物学では、超感受性は、刺激の変化に対して双曲線ミカエリス・メンテン応答よりも敏感な出力応答を指します。超感受性は細胞周期における生化学的スイッチの1つであり、アフリカツメガエル卵母細胞におけるG2細胞周期停止からの脱出など、細胞や生物が戻りたくない段階である、多くの重要な細胞イベントに関与しています。^[1]

超感受性は、異なる細胞状態への移行を誘発する細胞システムである。^[2]超感受性は最初の入力信号に対しては小さな反応を示すが、入力信号が増加すると出力レベルがどんどん高くなる。これはノイズを除去する働きをする。なぜなら、刺激が小さく、刺激（入力信号）の閾値濃度がトリガーとなり、システムが素早く活性化されるために必要だからである。^[3]超感受性の反応はシグモイドグラフで表され、協同性に似ている。超感受性の定量化は、多くの場合、ヒル方程式によって近似的に実行される。

${\textstyle {\ce {Response}}={Stimulus^{n} \over ({\ce {EC50}}^{n}+Stimulus^{n})}}$

ここで、ヒル係数（n）は超高感度反応の定量的な尺度を表す可能性がある。^[4]

ゼロ次超感受性は、 1981年にアルバート・ゴールドベターとダニエル・コシュランド・ジュニアによって米国科学アカデミー紀要の論文で初めて説明されました。^[5] 彼らは数学的モデリングを使用して、一次速度論の外で機能する酵素の修飾では、修飾されたタンパク質の量に大きな変化をもたらすためにエフェクターの濃度の小さな変化のみが必要であることを示しました。この増幅は生物学的制御の感度を高め、多くの生物系でこれが重要であることを示唆しました。

多くの生物学的プロセスはバイナリ（ON-OFF）であり、細胞運命の決定、^[6]代謝状態、シグナル伝達経路などがその例です。超感受性は、このような生物学的プロセスにおける意思決定を助けるスイッチです。^[7]たとえば、アポトーシスプロセスでは、アポトーシス阻害剤によるカスパーゼ3（Casp3）とCasp9の阻害の正のフィードバックが超感受性（双安定性）をもたらすことがモデルによって示されました。この正のフィードバックは、Casp3を介したCasp9のフィードバック切断と連携して、カスパーゼ活性化の不可逆性（スイッチON）を生み出し、それが細胞のアポトーシスにつながります。 [8]別のモデルでも、アポトーシスプロセスにおけるBcl-2ファミリータンパク質の類似しているが異なる正のフィードバック制御が示されました。^{[9 ]}

最近、Jeyeramanらは、超感受性の現象は、鋭い刺激閾値によって区切られた3つのサブ領域、すなわちOFF、OFF-ON-OFF、ONにさらに細分化できると提唱した。彼らはモデルに基づいて、この超感受性のサブ領域であるOFF-ON-OFFは、明示的なフィードバックループなしで、Nリン酸化-脱リン酸化サイクルを一方向に結合することによって達成できるスイッチのような適応のようなものだと提唱した。^[10]

最近の研究では、超感受性反応を生み出すにはネットワークのトポロジーが重要であるだけでなく、その構成（酵素対転写因子）が、それらが堅牢な超感受性を示すかどうかに大きく影響することが強調されている。数学的モデリングでは、幅広いネットワークトポロジーにおいて、酵素と転写因子の組み合わせは、完全に転写因子で構成されたネットワークや完全に酵素で構成されたネットワークよりも、より堅牢な超感受性を提供する傾向があることが示唆されている。^[11]

超感受性はいくつかのメカニズムを通じて達成されます:

1. 多段階機構（例：協同性）^[12]および多部位リン酸化^[13]
2. 緩衝機構（例：デコイリン酸化部位）^[14]または化学量論的阻害剤^[15]
3. 局在の変化（核膜を越えた転座など）
4. 飽和メカニズム（ゼロ次超感受性とも呼ばれる）^[16]
5. 肯定的なフィードバック^[17]
6. 共価性
7. 膜タンパク質における非ゼロ次超感度
8. 散逸的アロステリー

マルチステップ超感受性は、単一のエフェクターがカスケードの複数のステップに作用するときに発生します。^[18]連続したカスケード信号により、信号に高レベルのノイズが導入され、最終出力に干渉する可能性があります。これは、マスターレギュレーター信号が転写を活性化する前に複数の中間レギュレーターを介して伝達される鞭毛調節システムなどの大規模なカスケードに特に関連しています。^[19]カスケード超感受性はノイズを減らすことができるため、活性化に必要な入力が少なくなります。^[12]さらに、複数のリン酸化イベントは超感受性の例です。最近のモデル化では、膜タンパク質上の複数のリン酸化部位が酵素活性を局所的に飽和させるのに役立つ可能性があることが示されています。膜タンパク質は細胞質内のタンパク質と比較して移動性が大幅に低下しているため、膜タンパク質に作用する膜結合酵素は拡散するのに時間がかかります。膜基質に複数のリン酸化部位を追加すると、酵素は、酵素の局所濃度の増加と基質の増加の組み合わせにより、すぐに飽和に達することができます。^[20]

分子滴定などの緩衝メカニズムは超感受性を生み出す可能性があります。in vitro では、これは単純なメカニズムで観察できます。

${\displaystyle {\ce {A + B <=> AB}}}$

ここで、A のモノマー形態は活性であり、B と結合してヘテロ二量体 AB を形成することによって不活性化できます。( = [B] + [AB]) の濃度が よりはるかに高い場合、このシステムは の濃度によって決定される閾値を示します。^[21]より低い ( = [A] +[AB]) の濃度では、B は遊離 A に対する緩衝剤として機能し、ほぼすべての A が AB として存在します。しかし、≈ の当量点では、の増加を緩衝することができないため、 の小さな増加がA の大きな増加を引き起こします。^[22] の変化に対する [A] の超感受性の強さは、 /によって決定されます。^[22] 超感受性は、この比が 1 より大きい場合に発生し、比が増加するにつれて増加します。当量点を超えると、 と A は再び線形関係にあります。 生体内では、A と B の合成と、3 つの成分すべての分解により、超感受性の発生が複雑になります。 AとBの合成速度が等しい場合、このシステムは当量点で依然として超高感度を示す。^[22]${\displaystyle B_{T}}$${\displaystyle K_{d}}$${\displaystyle B_{T}}$${\displaystyle A_{T}}$${\displaystyle B_{T}}$${\displaystyle A_{T}}$${\displaystyle B_{T}}$${\displaystyle B_{T}}$${\displaystyle A_{T}}$${\displaystyle A_{T}}$${\displaystyle A_{T}}$${\displaystyle B_{T}}$${\displaystyle K_{d}}$${\displaystyle A_{T}}$

緩衝機構の一例はタンパク質隔離であり、これはシグナル伝達および調節ネットワークに見られる一般的な機構である。^[23] 2009 年、Buchler と Cross は、優性負性阻害剤による転写活性化因子のタンパク質隔離によって調節される合成遺伝子ネットワークを構築した。彼らは、このシステムが遺伝子発現において柔軟な超高感度応答をもたらすことを示した。優性負性阻害剤の発現レベルを変えることで超高感度の程度を変えることができるという点で柔軟性がある。彼らの論文の図 1 は、活性転写因子が阻害剤によって DNA に結合できない不活性複合体 AB に隔離される様子を示している。このタイプの機構は、調節タンパク質の濃度が阻害剤を枯渇させる点まで増加すると、「全か無か」の応答、つまり超高感度をもたらす。この濃度閾値以下では応答に対する強力な緩衝作用が存在し、この濃度閾値に達すると、入力のわずかな増加が増幅されて出力の大きな変化となる。^[要出典]

シグナル伝達はさまざまな方法で制御されており、その 1 つが転座です。制御された転座は、主に次の 3 つの方法で超高感度応答を生成します。

1. 制御された転座により、シグナル伝達タンパク質の局所濃度が増加します。シグナル伝達タンパク質の濃度が、それを不活性化する酵素を部分的に飽和させるほど高くなると、超高感度応答が生成されます。
2. シグナル伝達カスケードの複数のコンポーネントの転座。刺激 (入力シグナル) によって、シグナル伝達タンパク質とその活性化因子の両方が同じ細胞内区画に転座し、それによって超高感度応答が生成され、シグナルの速度と精度が向上します。
3. 化学量論的阻害剤を含む区画への移行。^[4]

転座はシグナル伝達を制御する方法の 1 つであり、超高感度スイッチのような応答や多段階フィードバック ループ メカニズムを生成することができます。転座によってシグナル伝達タンパク質の局所濃度が上昇すると、スイッチのような応答が発生します。たとえば、上皮成長因子(EGF) 受容体は、リガンド濃度依存的に、クラスリン非依存性エンドサイトーシス (CIE) および/またはクラスリン依存性エンドサイトーシス (CDE) を介して内部化されます。受容体の 2 つの経路への分布は、EGF 濃度に依存することが示されました。低濃度の EGF が存在する場合、受容体は CDE を介してのみ内部化されますが、高濃度の場合、受容体は CDE と CIE の間で均等に分布します。^{[4] [24]}

ゼロ次超感受性は飽和条件下で起こる。^[25] 例えば、キナーゼ、ホスファターゼ、基質を用いた酵素反応を考えてみよう。リン酸化基質の定常状態レベルは、利用可能なすべてのキナーゼとホスファターゼを飽和させるのに十分な基質がある場合、超感受性反応を示す。^{[25] [26]} このような条件下では、キナーゼとホスファターゼ活性の比率がわずかに変化すると、リン酸化基質の数が劇的に変化する可能性がある（この挙動を示すグラフについては、^[5]を参照）。定常状態のリン酸化基質の Km に対する感度、またはキナーゼとホスファターゼ活性の比率のこの増強は、ミカエリス・メンテン動力学によって説明される一次挙動と区別するためにゼロ次と呼ばれ、ミカエリス・メンテン動力学では、定常状態の濃度は、超感受性で示されるスイッチのような挙動よりも緩やかに反応する。^[18]

^{Goldbeter & Koshland [5]}の表記法を用いて、Wをある基質タンパク質とし、W'をWの共有結合修飾バージョンとする。WからW'への変換は何らかの酵素によって触媒され、W'からWへの逆変換は、次の式に従って 2番目の酵素によって触媒される。${\displaystyle {\ce {E1}}}$${\displaystyle {\ce {E2}}}$

${\displaystyle {\begin{array}{rcrcr}\\W+E_{1}&{\ce {<=>[a_1][d_1]}}&WE_{1}&{\ce {->[k_1]}}&W'+E_{1}\\{}\\W'+E_{2}&{\ce {<=>[a_2][d_2]}}&W'E_{2}&{\ce {->[k_2]}}&W+E_{2}\\{}\end{array}}}$

必要なすべての成分（ATP など）の濃度は一定であると想定され、運動定数で表されます。上記の化学式を使用すると、各成分の 反応速度式は次のようになります。

${\displaystyle {\frac {d[W]}{dt}}=-a_{1}[W][E_{1}]+d_{1}[WE_{1}]+k_{2}[W'E_{2}]}$

${\displaystyle {\frac {d[WE_{1}]}{dt}}=a_{1}[W][E_{1}]-(d_{1}+k_{1})[WE_{1}]}$

${\displaystyle {\frac {d[W']}{dt}}=-a_{2}[W'][E_{2}]+d_{2}[W'E_{2}]+k1[WE_{1}]}$

${\displaystyle {\frac {d[W'E_{2}]}{dt}}=a_{2}[W'][E_{2}]-(d_{2}+k_{2})[W'E_{2}]}$

各成分の合計濃度は次のように表されます。

${\displaystyle [W_{T}]=[W]+[W']+[WE_{1}]+[W'E_{2}]}$

${\displaystyle [E_{1T}]=[E_{1}]+[WE_{1}]}$

${\displaystyle [E_{2T}]=[E_{2}]+[W'E_{2}]}$

ゼロ次メカニズムは、またはを仮定します。言い換えると、システムはミカエリス-メンテン定常状態にあり、これは、良好な近似で、およびが一定であることを意味します。これらの運動式から、定常状態でのを解くことができ、およびを定義します。${\displaystyle [W_{T}]\gg [E_{1}]}$${\displaystyle [E_{2}]}$${\displaystyle [WE_{1}]}$${\displaystyle [W'E_{2}]}$${\displaystyle V_{1}/V_{2}}$${\displaystyle W=[W]/[W_{T}]}$${\displaystyle W=1-W'}$

${\displaystyle {\frac {V_{1}}{V_{2}}}={\frac {W'\left(1-W'+K_{1}\right)}{\left(1-W'\right)\left(W'+K_{2}\right)}},}$

どこでそして ${\displaystyle k_{1}[WE_{1}]=k_{2}[W'E_{2}]}$

${\displaystyle V_{1}=k_{1}[E_{1T}],}$

${\displaystyle V_{2}=k_{2}[E_{2T}],}$

${\displaystyle K_{1}={\frac {d_{1}+k_{1}}{a_{1}[W_{T}]}}={\frac {K_{M1}}{[W_{T}]}},}$

${\displaystyle K_{2}={\frac {d_{2}+k_{2}}{a_{2}[W_{T}]}}={\frac {K_{M2}}{[W_{T}]}}.}$

をモル比に対してプロットすると、W から W' への変換は、一次（非飽和）条件下よりもはるかに小さな比率の変化で起こることがわかります。これは、超高感度の明らかな兆候です。 ${\displaystyle V_{1}/V_{2}}$${\displaystyle W'}$${\displaystyle W}$${\displaystyle V_{1}/V_{2}}$

正のフィードバックループは超敏感な反応を引き起こす可能性があります。この例としては、特定の真核生物遺伝子の転写が挙げられます。非協力的な転写因子の結合により、ヒストン修飾の正のフィードバックループが変化し、その結果、転写が超敏感に活性化されます。転写因子の結合により、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとメチルトランスフェラーゼがリクルートされます。ヒストンのアセチル化とメチル化により、さらに多くのアセチルトランスフェラーゼとメチルトランスフェラーゼがリクルートされ、正のフィードバックループが発生します。最終的に、これは転写の活性化につながります。^[17]

さらに、正のフィードバックは、2つの調節因子Wee1とCdc25CによってサイクリンB1の双安定性を誘発し、細胞が有糸分裂を行う決定を下すことになります。システムはサイクリンB1の中間レベルでは安定できず、サイクリンB1のレベルが上昇してシステムが低活性から高活性に切り替わると、2つの安定状態間の遷移は急激になります。ヒステリシスを示し、サイクリンB1のレベルが異なると、低状態から高状態への切り替えと高状態から低状態への切り替えが異なります。^[27]しかし、双安定システムの出現は、そのフィードバックループの感度に大きく影響されます。アフリカツメガエルの卵抽出物では、Cdc25Cの過剰リン酸化はCdk活性の非常に超敏感な機能であり、高いヒル係数（約11）を示し、Cdc25CのSer287の脱リン酸化段階（Cdc25Cの活性化にも関与）はさらに超敏感であり、ヒル係数は約32を示すことが示されています。^[28]

超感受性の提案されたメカニズムは、アロバレンシーと呼ばれ、その活性は「互いに独立して移動する相互作用部位の局所的な高濃度に由来する」ことを示唆している^{[29]。アロバレンシーは、} Cdk1 -Clb（B型サイクリン）が有糸分裂に入るためにSic1が分解される 経路で発生すると考えられていたときに初めて提案された。Sic1は、 SCF複合体のCdc4によって認識され分解されるためには、複数回リン酸化されなければならない。^[30] Cdc4にはこれらのリン酸化残基の認識部位が1つしかないため、リン酸化の量が増加するにつれて、Sic1がCdc4によって認識され分解される可能性が指数関数的に増加すると示唆された。このタイプの相互作用は、どの部位の喪失にも比較的耐性があり、個々の部位の特性を調整することで任意のしきい値に簡単に調整できると考えられていた。アロバレンシー機構の仮定は、多価不規則リガンドと単一の受容体部位との相互作用を記述する一般的な数学モデルに基づいていました^[29] 後に、Sic1の分解によるCdk1レベルの超感受性は、実際には正のフィードバックループによるものであることが判明しました。^[31]

Dushekらによるモデリング[ ^32]は、ゼロ次領域外での超感受性の可能性のあるメカニズムを提案している。膜結合酵素が複数の酵素部位を持つ膜結合基質（T細胞受容体のようなチロシンリン酸化受容体など）に作用する場合、超感受性応答が見られるが、それは1)膜内の拡散が限られていること、2)基質上に複数の結合部位があること、3)触媒作用後の酵素の短時間の不活性化、という3つの要因に大きく依存している。

これらの特定の条件下では、酵素が基質を上回っている場合でも（一次状態）、酵素は複数の結合部位のために基質で局所的に飽和しており、スイッチのような応答につながる。この超高感度のメカニズムは酵素濃度とは無関係であるが、信号は基質上の結合部位の数に応じて大幅に増強される。^[32] 両方の条件因子（制限された拡散と不活性化）は生理学的に妥当であるが、実験的に確認されていない。Dushekのモデル化では、基質部位（リン酸化部位）が多いほど、および酵素と基質間の立体的/拡散的障害が大きいほど、Hill協同数が増加することが判明した。局所的な酵素飽和に基づくこの超高感度のメカニズムは、遅い膜拡散の受動的な特性から部分的に生じるため、一般的に適用できる可能性がある。

細菌のべん毛モーターは散逸性アロステリックモデルに従うと提案されており、超感受性はタンパク質結合親和性とプロトン駆動力からのエネルギー寄与の組み合わせとして生じます (下記のべん毛モーターと走化性を参照)。

生きた細胞では、超高感度モジュールは上流と下流のコンポーネントを含むより大きなネットワークに組み込まれています。これらのコンポーネントは、モジュールが受信する入力の範囲と、ネットワークが検出できるモジュールの出力の範囲を制限する可能性があります。Altszyler ら (2014) ^{[33] は、}モジュールシステムの有効な超高感度がこれらの制限によってどのように影響を受けるかを研究しました。彼らは、いくつかの超高感度モチーフについて、下流コンポーネントによって課せられるダイナミック レンジの制限により、単独で考えた場合の元のモジュールよりもはるかに大きな有効感度を生み出す可能性があることを発見しました。

超敏感な行動は、刺激の小さな変化が反応の大きな変化を引き起こす可能性があるため、通常、シグモイド曲線で表されます。そのような関係の 1 つがヒル方程式です。 ${\displaystyle [L]}$${\displaystyle \theta }$

${\displaystyle \theta ={\frac {[L]^{n}}{K_{d}+[L]^{n}}}={\frac {[L]^{n}}{(K_{A})^{n}+[L]^{n}}},}$

ここで、はシグモイド刺激応答曲線の急峻さを定量化するヒル係数であり、したがって感度パラメータです。これは、システムの協同性を評価するためによく使用されます。 1 より大きいヒル係数は、正の協同性を示し、したがって、システムは超感受性を示します。^[34] ヒル係数が 1 のシステムは非協同性であり、古典的なミカエリス-メンテン速度論に従います。 非協同活性を示す酵素は、協同性 (超感受性) 酵素のシグモイド曲線と比較して、双曲線刺激/応答曲線で表されます。^[35] ミトゲン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) シグナリング (以下の例を参照) では、シグナル伝達の超感受性は、ヒル係数が 4.0-5.0 の酵素に匹敵するシグモイド刺激/応答曲線によってサポートされています。これは、ヒル係数が2.8であるヘモグロビンの協同結合活性に対してさらに超敏感である。 ^[35]${\displaystyle n}$

運用の観点から見ると、ヒル係数は次のように計算できます。

${\displaystyle n_{H}={\frac {\ce {\log(81)}}{\ce {\log(EC90/EC10)}}}}$。

ここで、およびはそれぞれ最大応答の 10% と 90% を生成するために必要な入力値です。 ${\displaystyle {\ce {EC90}}}$${\displaystyle {\ce {EC10}}}$

ヒル係数のような全体的な感度指標は、S字曲線の局所的な挙動を特徴付けるものではない。代わりに、これらの特徴は次のように定義される応答係数指標^[36]によってよく捉えられる。

${\displaystyle R(x)={\frac {x}{y}}{\frac {dy}{dx}}}$

システム生物学では、このようなシステム応答は制御係数と呼ばれます。具体的には、濃度制御係数は、与えられた入力の変化に対する濃度の応答を測定します。さらに、より一般的な生化学的制御分析の枠組みでは、このような応答は、弾性と呼ばれる個々の局所応答の観点から説明できます。

Altszyler et al. (2017)は、これらの超感受性の尺度が次の式で結びつくことを示した。^[37]

${\displaystyle n_{H}=2{\frac {\int _{\ce {\log(EC10)}}^{\ce {\log(EC90)}}R_{f}(I)d(\log I)}{\ce {\log(EC90)-\log(EC10)}}}=2\langle R_{f}\rangle _{\ce {EC10,EC90}}}$

ここで、範囲[a,b]における変数xの平均値を表します。 ${\displaystyle \langle X\rangle _{a,b}}$

層間の分子成分の隔離効果を無視して、結合した 2 つの超高感度モジュールを考えてみましょう。この場合、システムの用量反応曲線の式は、分離されたモジュールの入力/出力関係を記述する関数の数学的構成から得られます。 ${\displaystyle F}$${\displaystyle f_{i}}$${\displaystyle i=1,2}$

${\displaystyle F(I_{1})=f_{2}{\big (}f_{1}(I_{1}){\big )}}$

Brown et al. (1997) ^[38]は、異なる層の局所的な超感受性が乗法的に組み合わさることを示した。

${\displaystyle R(x)=R_{2}(f_{1}(x)).R_{1}(x)}$。

この結果に関連して、フェレルら（1997）^[39]は、ヒル型モジュールの場合、全体的なカスケードのグローバル超感度は、各カスケードの層のグローバル超感度推定値の積以下でなければならないことを示した。

${\displaystyle n\leq n_{1}.n_{2}}$、

ここで、およびはそれぞれモジュール 1 と 2 のヒル係数です。 ${\displaystyle n_{1}}$${\displaystyle n_{2}}$

Altszyler et al. (2017) ^[37]は、カスケードの全体的な超感受性が解析的に計算できることを示しました。

${\displaystyle n=2\overbrace {\langle R_{2}\rangle _{X10_{2},X90_{2}}} ^{\nu _{2}}\overbrace {\langle R_{1}\rangle _{X10_{1},X90_{1}}} ^{\nu _{1}}=2\,\nu _{2}\,\nu _{1}}$

ここで、 および は複合システムのヒル入力の動作範囲、つまり i 層の入力値を区切るため、最後の層 (この場合は に相当) は最大出力レベルの 10% および 90% に達します。この式に従って、システムのヒル係数は2 つの係数 およびの積として表すことができます。これらは、各層の関連入力領域における局所平均感度を特徴付けます。この場合は です。${\displaystyle X10_{i}}$${\displaystyle X90_{i}}$${\displaystyle i=2}$${\displaystyle n}$${\displaystyle \nu _{1}}$${\displaystyle \nu _{2}}$${\displaystyle [X10_{i},X90_{i}]}$${\displaystyle i=1,2}$

モジュールのカスケードのより一般的なケースでは、ヒル係数は次のように表すことができます。 ${\displaystyle N}$

${\displaystyle n=\nu _{N}\,\nu _{N-1}...\nu _{1}}$、

シグナル伝達カスケードにおける超乗法的挙動の存在を報告した著者は数名いる^{[40] [33]}（すなわち、層の組み合わせの超感受性は、個々の超感受性の積よりも高い）が、多くの場合、超乗法的挙動の究極の起源は不明のままである。Altszylerら（2017）^[37]の枠組みは、超乗法的挙動が発生する可能性がある一般的なシナリオを自然に示唆した。これは、特定のモジュールについて、対応するヒルの入力作業範囲が、それぞれの用量反応曲線の全体的な超感受性よりも高い局所的超感受性を持つ入力領域に位置している場合に発生する可能性がある。

超感受性を示す普遍的なシグナル伝達モチーフはMAPK（ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ）カスケードであり、段階的な入力シグナルを受け取り、遺伝子転写や細胞周期の進行などのスイッチのような出力を生成することができる。この共通モチーフでは、MAPKはカスケード内のより早い段階にあるMAPKキナーゼ（MAPKK）と呼ばれるキナーゼによって活性化される。同様に、MAPKKはMAPKKキナーゼ（MAPKKK）によって活性化される。これらのキナーゼは、通常は膜結合受容体タンパク質によって受信されるシグナルを介してMAPKKKが活性化されると、順次リン酸化される。MAPKKKはMAPKKを活性化し、MAPKKはMAPKを活性化する。^[35] このシステムでは、いくつかの特徴により超感受性が生じる。

1. MAPK と MAPKK はどちらも、活性化するために 2 つの別々のリン酸化イベントを必要とします。
2. 特定のホスファターゼによるMAPKリン酸化の逆転には、同じ大きさの出力を達成するために、各先行キナーゼからの活性化シグナルの濃度の増加が必要です。
3. MAPKK の濃度は、その特定のホスファターゼのK _{Μ を}超えており、MAPK の濃度は、MAPKK の K _Μを超えています。

MAPKカスケード以外にも、筋肉の解糖、イソクエン酸脱水素酵素のリン酸化、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII（CAMKII）の活性化においても超感受性が報告されている。^[34]

超高感度スイッチは、単純な線形シグナル伝達タンパク質（N-WASP）と、自己阻害および協調特性を持つ1～5個のSH3相互作用モジュールを組み合わせることによって設計されました。単一のSH3モジュールを追加すると、外因性SH3結合ペプチドによって線形に活性化されるスイッチが作成されました。ドメインの数が増えると超高感度が向上しました。3つのSH3モジュールを含むコンストラクトは、見かけのヒル係数2.7で活性化され、5つのSH3モジュールを含むコンストラクトは、見かけのヒル係数3.9で活性化されました。^[41]

細胞周期のG2期に、 Cdk1とサイクリンB1は複合体を形成し、成熟促進因子（MPF）を形成する。この複合体は、サイクリンB1の複数の部位でのリン酸化により核内に蓄積し、複合体の核外輸送を阻害する。Wee1とMYT1によるCdk1のThr19およびTyr15残基のリン酸化は複合体を不活性に保ち、有糸分裂への移行を阻害する一方、CDC25CホスファターゼによるCdk1のThr19およびTyr15残基の脱リン酸化は、有糸分裂への移行に必要な複合体を活性化する。Cdc25Cホスファターゼは細胞質内に存在し、G2期後期にPIK1、 ^[42] PIK3などのシグナル伝達によって核に移行する。^[43]核内での複数の必須シグナル伝達カスケード構成要素であるMPFとその活性化因子Cdc25の制御された転座と蓄積は、MPFの効率的な活性化を生み出し、スイッチのような超高感度の有糸分裂への移行を生み出す。^[4]

図^[4]は、刺激 (入力信号) によるシグナル伝達成分の局在化の調節が強化され、出力がミカエル応答から超高感度応答にシフトするさまざまなメカニズムを示しています。刺激が Cdk1-cyclinB1 核外輸送の阻害のみを調節している場合、結果はミカエル応答です (図 (a))。しかし、刺激がシグナル伝達カスケードの複数の成分の局在化を調節できる場合 (つまり、Cdk1-cyclinB1 核外輸送の阻害と Cdc25C の核への転座)、結果は超高感度応答です (図 (b))。シグナル伝達カスケードのより多くの成分が刺激によって調節され局在化するにつれて (つまり、Cdk1-cyclinB1 核外輸送の阻害、Cdc25C の核への転座、および Cdc25C の活性化)、出力応答はますます超高感度になります (図 (c))。^[4]

有糸分裂の間、有糸分裂紡錘体の配向は、その後の細胞運命決定のための分裂溝の場所と娘細胞の位置を決定するために不可欠です。^[44]この配向は、分極皮質因子と分極軸に対する紡錘体の迅速な位置合わせによって達成されます。ショウジョウバエでは、3つの皮質因子が紡錘体の位置を制御することがわかっています：ヘテロ三量体G タンパク質αサブユニット（Gαi）^[45] 、 Inscuteableのパートナー（Pins）^[46] 、およびキノコ体欠陥（Mud）^[47] 。 Gαiは頂端皮質に局在し、Pinsをリクルートします。 GDP結合Gαiに結合すると、Pinsは活性化され、Mudをリクルートして皮質因子の分極分布を実現します。^[48] PinsのN末端テトラトリコペプチドリピート（TPR）はMudの結合領域ですが、Gαiが存在しない場合は固有のC末端GoLocoドメイン（GL）によって自己阻害されます。^{[49] [50]} GαiがGLに結合することによるPinの活性化は非常に超高感度であり、以下のデコイ機構によって達成される：^[14] GL1とGL2はデコイドメインとして機能し、Gαi入力をめぐって調節ドメインGL3と競合する。この分子内デコイ機構により、Pinは異なるGαi濃度に応じて閾値と急峻さを確立することができる。Gαi入力が低い場合、デコイGL1とGL2が優先的に結合される。中程度のGαi濃度では、デコイはほぼ飽和し、GL3が占有され始める。Gαi濃度が高い場合、デコイは完全に飽和し、GαiはGL3に結合してPinが活性化される。Gαiに対するPinの超高感度により、Gαi濃度が閾値を超える頂端皮質でのみPinが活性化され、Mudの最大限のリクルートメントが可能になる。^[要出典]

GTPase は、グアノシン三リン酸 (GTP) に結合して加水分解する酵素です。Ran や Ras などの小さな GTPase は、GTP 結合型 (活性) または GDP 結合型 (不活性) のいずれかで存在することができ、これら 2 つの形態間の変換により、スイッチのような動作が可能になります。^[51]そのため、小さな GTPase は、核移行やシグナル伝達など、複数の細胞イベントに関与しています。^{[52]活性状態と不活性状態の間の遷移は、}グアニンヌクレオチド交換因子(GEF) とGTPase 活性化タンパク質(GAP)によって促進されます。^[53]

GTPase のスイッチング挙動に関する計算論的研究により、GTPase-GAP-GEF システムが超感受性を示すことが明らかになっています。^[54] Lipshtat らは、その研究で、活性化 Rap GAP の分解につながる活性化 α2 アドレナリン (α2R) 受容体からのシグナルに応答して、Rap 活性化シグナル伝達ネットワークに及ぼす GEF および GAP 活性化レベルの影響をシミュレートしました。彼らは、Rap 活性化のスイッチング挙動が α2R シグナルの濃度 (つまり振幅) と持続時間の変化に超感受性であり、それぞれ nH=2.9 および nH=1.7 のヒル係数が得られることを発見しました(nH=1 より大きいヒル係数は超感受性の特徴です^[55] )。著者らは、Rap GAP の分解を通じて RAP を活性化する HU-210 で神経芽細胞を処理することにより、これを実験的に確認しました。一定時間、異なる HU-210 濃度で細胞を処理することにより、用量依存的 (nH = 5±0.2) に超感受性が観察され、一定時間、一定の HU-210 濃度で細胞を処理することにより、持続時間依存的 (nH = 8.6±0.8) に超感受性が観察されました。^{[引用が必要]}

著者らは、システムをさらに研究した結果、（応答性と超感度の程度）は 2 つのパラメータに大きく依存していることを突き止めました。1 つは kGAP/kGEF の初期比率で、k は活性 GAP または GEF の濃度とそれに対応する運動速度の両方を組み込んでいます。もう 1 つは信号の影響で、これは活性 GAP の分解速度と信号振幅または信号持続時間の積です。^[54]パラメータ kGAP/kGEF は、GTPase スイッチの 2 つの状態からの遷移の急峻さに影響し、値が高い（約 10）と超感度が高まります。信号の影響は切り替えポイントに影響します。したがって、個々の濃度ではなく濃度の比率に依存することで、システムのスイッチのような動作をゼロ次領域外でも表示できます。^[要出典]

ニューロンシナプスへの持続的な刺激は、シナプス後ニューロンに著しく異なる結果をもたらす可能性があります。弱いシグナル伝達が長引くと、長期抑制(LTD) を引き起こす可能性があります。この場合、シナプス後ニューロンの活性化には、LTD が開始される前よりも強いシグナルが必要になります。対照的に、長期増強(LTP) は、シナプス後ニューロンが強い刺激を受けると発生し、神経シナプスが強化されます (つまり、活性化に必要な神経伝達物質シグナルが少なくなります)。

海馬の CA1 領域では、LTD と LTP の決定は、シナプス後樹状突起棘の細胞内濃度によってのみ媒介されます。 の低レベル(低レベル刺激による) は、タンパク質ホスファターゼカルシニューリンを活性化し、LTD を誘発します。 の高レベルは、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII (CaMKII)を活性化し、LTP につながります。細胞が LTP を起こすために必要な Ca ²⁺濃度の差は、LTD の場合よりもわずかに高いだけであり、ニューロンは持続刺激の後に双安定性 (LTP または LTD) を示すため、これはシステムの 1 つ以上のコンポーネントがスイッチのような、または超高感度な方法で応答することを示唆しています。Bradshaw ら。 CaMKII（LTP誘導因子）は細胞内カルシウム濃度に超高感度に反応し、1.0 uMで10%未満の活性、1.5 uMで約90%の活性を示し、ヒル係数は約8になることが実証されました。さらに実験を行ったところ、この超高感度は、2つのカルモジュリン（CaM）分子によるCaMKIIの協調的結合と、活性化CaMKIIの自己リン酸化によって媒介され、正のフィードバックループにつながることが示されました。^[56]${\displaystyle {\ce {\scriptstyle Ca^{2}+}}}$${\displaystyle {\ce {\scriptstyle Ca^{2}+}}}$${\displaystyle {\ce {\scriptstyle Ca^{2}+}}}$${\displaystyle \scriptstyle \color {Blue}{\ce {Ca^2+}}}$

このように、細胞内カルシウムは、低レベルで段階的な非超感受性カルシニューリン活性化を引き起こし、LTD につながりますが、CaMKII の超感受性活性化は、細胞内カルシウム レベルの閾値をもたらし、信号を増幅して反対の細胞結果である LTP につながる正のフィードバック ループを生成します。このように、単一の基質が異なる感受性を持つ複数の酵素に結合すると、細胞が LTD または LTP を受けるという双安定な決定が容易になります。^{[引用が必要]}

ゼロ次超感受性は発達中に閾値を生成し、段階的モルフォゲン入力をバイナリスイッチのような応答に変換する可能性があることが示唆されている。^{[57] Melenら（2005）は、}ショウジョウバエの胚の腹側外胚葉のパターン形成にそのようなシステムの証拠を発見した。^[58]このシステムでは、段階的なマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）活性がバイナリ出力、つまりYan転写抑制因子の完全または非分解に変換される。彼らは、YanのMAPKリン酸化がYanの分解に不可欠かつ十分であることを発見した。ゼロ次超感受性と一致して、Yanタンパク質の増加は分解に必要な時間を長くしたが、発達中の胚におけるYan分解の境界には影響を及ぼさなかった。彼らの結果は、Yanの大きなプールが完全に分解されるか維持される状況と一致している。各細胞の特定の反応は、MAPK による可逆的な Yan リン酸化の速度が脱リン酸化よりも大きいか小さいかによって異なります。したがって、MAPK リン酸化のわずかな増加が、細胞内での優勢なプロセスとなり、Yan の完全な分解につながる可能性があります。

多段階フィードバックループ機構も超感受性につながります。酵母交配ミトゲン活性化タンパク質 (MAP) キナーゼ経路をモデルシステムとして使用して、合成フィードバックループを設計することを紹介する論文があります。

酵母の交配経路では、α因子が受容体、Ste2、およびSte4を活性化し、活性化されたSte4がSte5複合体を膜にリクルートし、PAK様キナーゼSte20（膜局在）がMAPKKK Ste11を活性化できるようにします。Ste11と下流キナーゼ、Ste7（MAPKK）およびFus3（MAPK）は足場上に共局在し、カスケードの活性化は転写プログラムにつながります。彼らはコアカスケードの外側の経路モジュレーターを使用しました。Ste50はSte20によるSte11の活性化を促進します。Msg5（陰性、赤）はFus3を不活性化するMAPKホスファターゼです（図2A）。

彼らが構築したのは、MAPKホスファターゼの1つである負のモジュレーターMsg5を恒常的に発現し、コアカスケードの外側の経路モジュレーターである正のモジュレーターSte50を誘導的に発現することにより、超高感度スイッチ動作を強化した回路でした（図2B）。このリクルートメントベースのエンジニアリング戦略の成功は、細胞応答を高精度で再プログラムできる可能性があることを示唆しています。^[59]

大腸菌の回転方向はべん毛モータースイッチによって制御されている。ローターの周囲にある34個のFliMタンパク質のリングはCheYに結合し、そのリン酸化状態によってモーターの回転方向が時計回りか反時計回りかが決定される。この急速な切り替え機構は、ヒル係数が約10の超高感度応答によるものである。このシステムは散逸性アロステリックモデルに従うと提案されており、回転切り替えはCheY結合と、べん毛の回転にも動力を与えるプロトン駆動力からのエネルギー消費の両方の結果である。 ^[60]

最近、ミカエルシグナル経路は、2つの正のフィードバックループの導入によって超高感度シグナル経路に変換できることが示されています。^[61]この合成生物学アプローチで、パラニとサルカーは、線形の段階的応答経路、つまり、特定の入力範囲を超えると、シグナル入力の量に応じてシグナル出力が比例して増加する経路から始めました。この単純な経路は、膜受容体、キナーゼ、および転写因子で構成されていました。活性化されると、膜受容体はキナーゼをリン酸化します。キナーゼは核内に移動し、転写因子をリン酸化して遺伝子発現をオンにします。この段階的応答システムを超高感度、つまりスイッチのようなシグナル経路に変換するために、研究者らは2つの正のフィードバックループを作成しました。設計されたシステムでは、膜受容体が活性化されると、受容体自体と転写因子の両方の発現が増加しました。これは、この転写因子に特異的なプロモーターを両方の遺伝子の上流に配置することで達成されました。著者らは、合成経路が極めて高い超感度と双安定性を示すことを実証することができた。

シグナル伝達タンパク質の濃度が超敏感な応答の存在に及ぼす影響に関する最近の計算分析は、シグナル伝達タンパク質の濃度が段階的応答から超敏感な応答への変換に及ぼす影響について補完的な結論に至っている。しかし、この研究では、正のフィードバックによるシグナル伝達タンパク質の生成に焦点を当てるのではなく、シグナル伝達タンパク質がシステムから出るダイナミクスが応答にどのように影響するかに焦点を当てた。Soyer、Kuwahara、およびCsika´sz-Nagy ^[62]は、2つの可能な状態（未修正Pまたは修正P*）を持ち、入ってくる刺激Eによって修正できるタンパク質（P）で構成されるシグナル伝達経路を考案した。さらに、修正されていない形態のPはシステムに出入りできるが、P*は出ることしかできない（つまり、他の場所では生成されない）。このシステムのパラメータを変えた後、研究者らは、P から P* への変更が、P と P* の相対的な退出速度の変更を介して段階的応答と超高感度応答の間をシフトできることを発見しました。超高感度応答から E への遷移と段階的応答から E への遷移は、P から P* への変換自体の速度論とは関係なく、2 つの速度が非常に類似したものから非常に異なるものに変わったときに生成されました。この発見は、少なくとも 2 つのことを示唆しています。1) システム内のシグナル分子のレベルは一定であるという単純化された仮定は、超高感度の複雑さの理解を著しく制限する可能性があります。2) 対象システムを占めるシグナル分子の出入りの速度を調節することで、超高感度を人工的に誘発または抑制できる可能性があります。

特定の合成超高感度モジュールを上流および下流のコンポーネントと統合すると、その情報処理能力が変化することが多いことが示されている。^[33]この影響は設計プロセスで考慮する必要がある。

• ロジスティック関数
• ヘヴィサイドステップ関数
• 刺激（生理）
• ヒル方程式（生化学）