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遺伝子座制御領域（LCR ）は、遠位クロマチン部位で連結された遺伝子の発現を高める長距離シス調節要素である。これはコピー数依存的に機能し、赤血球細胞におけるβグロビン遺伝子の選択的発現に見られるように組織特異的である。[1]遺伝子の発現レベルは、LCRおよびプロモーター、エンハンサー、サイレンサーなどの遺伝子近位要素によって変更することができる。LCRは、クロマチン修飾複合体、コアクチベーター複合体、および転写複合体をリクルートすることによって機能する。 [2]その配列は多くの脊椎動物で保存されており、特定の部位が保存されていることは機能上の重要性を示唆している可能性がある。[2 ]どちらも転写複合体のリクルートを介して長距離シス調節を行うため、これはスーパーエンハンサーと比較されてきた。[3]
歴史
βグロビンLCRは、20年以上前に遺伝子組み換えマウスの研究で特定されました。これらの研究により、LCRはβグロビン遺伝子発現の正常な調節に必要であることが判明しました。 [4]この追加の調節要素の存在の証拠は、βグロビン遺伝子の発現に不可欠なβグロビンクラスターの上流20kb領域を欠く患者群から得られました。すべての遺伝子自体と他の調節要素がそのままであったにもかかわらず、この領域がなければ、βグロビンクラスターの遺伝子はどれも発現しませんでした。[5]
例
名前から LCR は単一の領域に限定されていると推測されますが、この意味は β-グロビン LCR (HBB-LCR) にのみ当てはまります。他の研究では、単一の LCR が、それが制御する遺伝子の周囲および内部の複数の領域に分布している可能性があることがわかりました。マウスとヒトの β-グロビン LCR は、最初のグロビン遺伝子 (イプシロン) の 6～22 kb 上流にあります。次の遺伝子を制御します: [1] [2]
- HBE1、ヘモグロビンサブユニットイプシロン（胎児）
- HBG2、ヘモグロビンサブユニットガンマ2（胎児）
- HBG1、ヘモグロビンサブユニットガンマ1（胎児）
- HBD、ヘモグロビンサブユニットデルタ（成人）
- HBB、ヘモグロビンサブユニットβ（成人）
ヒトX染色体上のOPN1LWとOPN1MWの最初のコピーの発現を制御するオプシンLCR（OPSIN-LCR）が、これらの遺伝子の上流にあります。 [6]機能不全のLCRは両方のオプシンの発現を喪失させ、青錐体単色症を引き起こします。[7]このLCRはゼブラフィッシュを含む硬骨魚類でも保存されています。[8]
2002年現在、ヒトには21のLCR領域が知られています。[1] 2019年現在、11のヒトLCRがNCBIデータベースに記録されています。[9]
LCR関数の提案モデル
LCRがどのように機能するかのモデルを特定しようとする研究が行われてきましたが、以下のモデルの証拠は強く支持されておらず、排除されていません。[1]
ループモデル
転写因子は過敏部位コアに結合し、LCRがループを形成して、それが制御する遺伝子のプロモーターと相互作用できるようにします。[1]
追跡モデル
転写因子はLCRに結合して複合体を形成します。複合体はDNAらせんに沿って移動し、制御する遺伝子のプロモーターと結合します。結合すると、転写装置は遺伝子発現を増加させます。[1]
簡易追跡モデル
この仮説はループモデルとトラッキングモデルを組み合わせたもので、転写因子がLCRに結合してループを形成し、それが制御する遺伝子のプロモーターを探して結合することを示唆している。[1]
リンクモデル
転写因子は、非DNA結合タンパク質とクロマチン修飾因子を使用して、LCRからプロモーターまでDNAに秩序正しく結合します。これにより、クロマチン構造が変化し、転写ドメインが露出します。[1]
LCRに関連する疾患
トランスジェニックマウスの研究では、β-グロビンLCRの欠失により染色体の領域がヘテロクロマチン状態に凝縮されることが示されています。[1] [2]これによりβ-グロビン遺伝子の発現が低下し、ヒトとマウスで β-サラセミアを引き起こす可能性があります。
参考文献
- ^ abcdefghi Li Q, Peterson KR, Fang X, Stamatoyannopoulos G (2002年11月). 「遺伝子座制御領域」. Blood . 100 (9): 3077–86. doi : 10.1182/blood-2002-04-1104. PMC 2811695. PMID 12384402.
- ^ abcd Levings PP、Bungert J (2002年3月)。「ヒトβグロビン遺伝子座制御領域」。European Journal of Biochemistry 269 ( 6): 1589–99. doi : 10.1046/j.1432-1327.2002.02797.x。PMID 11895428 。
- ^ Gurumurthy A、 Shen Y、Gunn EM、Bungert J（2019年1月）。「相分離と転写制御：スーパーエンハンサーと遺伝子座制御領域は転写複合体アセンブリの主要な部位か？」BioEssays。41 （1 ）： e1800164。doi ：10.1002/ bies.201800164。PMC 6484441。PMID 30500078。
- ^ Gerstein MB、Bruce C、Rozowsky JS、Zheng D 、 Du J、Korbel JO、他 (2007 年 6 月)。「ENCODE 以降の遺伝子とは何か? 歴史と最新の定義」。ゲノム 研究。17 ( 6): 669–81。doi : 10.1101/gr.6339607。PMID 17567988。
- ^ Nussbaum R、McInnes R、Willard H (2016)。Thompson &Thompson Genetics in Medicine（第8版）。フィラデルフィア：エルゼビア。p.200。
- ^ Deeb SS (2006 年 6 月). 「ヒトの色覚の変異と網膜錐体モザイクの遺伝学」Current Opinion in Genetics & Development . 16 (3): 301–7. doi :10.1016/j.gde.2006.04.002. PMID 16647849.
- ^ Carroll J、Rossi EA、Porter J、Neitz J、Roorda A、Williams DR、Neitz M (2010 年 9 月)。「X 連鎖オプシン遺伝子アレイ遺伝子座位制御領域 (LCR) の欠失により錐体モザイクが破壊される」。Vision Research。50 ( 19 ) : 1989–99。doi : 10.1016 / j.visres.2010.07.009。PMC 3005209。PMID 20638402。
- ^ Tam KJ、Watson CT、Massah S、Kolybaba AM、Breden F、Prefontaine GG、Beischlag TV (2011 年 11 月)。「硬骨魚類における長波感受性オプシン遺伝子の上流の保存配列の調節機能」。Vision Research。51 ( 21–22 ) : 2295–303。doi : 10.1016/ j.visres.2011.09.010。PMID 21971525。
- ^ 「検索:「locus control region」"[title] AND「Homo sapiens」"[porgn] AND alive[prop]」」NCBI Gene . 2019年8月20日閲覧。