アルポート症候群

アルポート症候群
13歳の少年におけるアルポート症候群による難聴の影響
専門	医学遺伝学

アルポート症候群は遺伝性疾患^[1]であり、5,000～10,000人の子供のうち約1人に影響を及ぼし^[2]、糸球体腎炎、末期腎疾患、難聴を特徴とします。 ^[3]アルポート症候群は眼にも影響を及ぼすことがありますが、後年水晶体に変化が起こった場合を除いて、視力には通常影響しません。血尿は普遍的です。タンパク尿は腎臓病が進行するにつれて特徴として現れます。^[4]

この疾患は、1927年に医師のセシル・A・アルポートによってイギリス人の家族で初めて特定されました。 ^{[5] [6]アルポート症候群はかつて}遺伝性腎炎とも呼ばれていましたが、遺伝性腎臓疾患や「腎炎」の原因は他にもたくさんあり、これは誤解を招くものです。

アルポート症候群は、IV 型コラーゲン(体のさまざまな部分の正常な機能に必要な構造物質)の遺伝的欠陥によって引き起こされます。IV 型コラーゲンは耳、目、腎臓に存在するため、アルポート症候群が、一見無関係に思える体のさまざまな部分 (耳、目、腎臓など) に影響を与える理由が説明できます。

ゲノム内の変異の位置に応じて、アルポート症候群はさまざまな形で現れます。これには、X連鎖性アルポート症候群（XLAS）、常染色体劣性アルポート症候群（ARAS）、常染色体優性アルポート症候群（ADAS）が含まれます。^[7]

これらの説明は「古典的な」アルポート症候群を指し、通常は若年成人または幼少期後半から重大な疾患を引き起こします。^[8] 通常、より軽度の変異または「キャリア」状態である一部の個人は、後になって疾患を発症するか、古典的な疾患の特徴の一部のみを示します。^{[引用が必要]}

血尿はアルポート症候群の乳児期初期から見られる一般的な特徴で、尿試験紙で確認できる。幼児では、肉眼で確認できる（肉眼的）血尿が起こることがある。病気が進行するにつれて、尿中にタンパク質が現れ始める。これは現在、ACE阻害薬による治療の適応とみなされている。進行性の腎機能低下（臨床的には血清クレアチニンの上昇または推定糸球体濾過率の低下として反映される）が起こる可能性があり、腎代替療法（透析または腎移植）による治療が必要になる場合がある。^[9]

アルポート症候群は難聴を引き起こすこともあるが、影響を受けない患者もいる。^[10] アルポート症候群患者の聴力は出生時には正常である。罹患患者の難聴は徐々に進行し、通常は腎機能は正常だがかなりのタンパク尿がある段階で進行する。しかし、一部の患者では腎機能が失われた後に初めて難聴に気付く。特徴的な初期変化は、高周波音を聞き取る能力の低下、感音難聴である。これはさらに重症化し、低周波にも影響を及ぼす。アルポート症候群では難聴が完全ではないのが通常であり、補聴器を使用すればほとんどの場合良好なコミュニケーションが可能である。^[11]

円錐レンズ、円錐角膜、白内障、角膜びらん、黄斑および中周辺部の網膜斑など、さまざまな眼の異常がよく見られます。 ^[12]これらが視力を脅かすことはめったにありません。円錐レンズ（円錐状のレンズ）は、白内障と同様に、レンズの交換によって治療できます。軽度の円錐角膜は、ハードレンズ、強膜レンズ、ピギーバックレンズ、またはその他の特殊な医療用コンタクトレンズで管理できます。進行性の症例は、角膜コラーゲン架橋により進行を止められる場合があります。重症例では、角膜移植が必要になる場合があります。^{[要出典]不完全}中心窩低形成や階段状中心窩症などの黄斑異常は、アルポート症候群でよく見られます。^[13]

網膜色素変性症を伴うこともある。^[14]

アルポート症候群のある家族では、食道および気管支樹のびまん性平滑筋腫症が報告されている。症状は通常、小児期後期に現れ、嚥下困難、食後嘔吐、胸骨下または心窩部痛、再発性気管支炎、呼吸困難、咳、喘鳴などがある。平滑筋腫症は、コンピュータ断層撮影（CT）スキャンまたは磁気共鳴画像（MRI）によって確認される。^[15]

大動脈解離は、早期発症の患者では非常にまれに報告されています。^{[8]食道と女性生殖器に影響を及ぼす平滑筋の腫瘍である} 平滑筋腫は、隣接するCOL4A5遺伝子とCOL4A6遺伝子が関与するまれな重複症候群で発生することがあります。^[16]

アルポート症候群は比較的よく見られる遺伝性疾患で、5,000～ 10,000人の子供のうち1人程度が罹患している。^[2]

アルポート症候群は、基底膜（IV型）コラーゲンの生合成に関与する6つのヒト遺伝子のうちの3つ、COL 4A3、COL4A4、COL4A5の変異によって引き起こされます。これらの遺伝子のいずれかの変異は、腎臓、内耳、目の基底膜の重要な構造成分である特殊なIV型コラーゲン「345」ネットワークの適切な生成または組み立てを妨げます。^[17]これは、肺胞を含む他の場所にも見られます。基底膜は、多くの組織で細胞を分離して支持する薄いシート状の構造です。IV型コラーゲン「112」型は、脊椎動物と無脊椎動物の両方に見られ、ほとんどのヒト基底膜の主要なアイソフォームです。変異によって糸球体の345型IVコラーゲンネットワークの形成が妨げられると、胎児期に形成されて通常は345に置き換わる112ネットワークが成人期まで持続します。^[18]

アルポート症候群は、存在する特定の変異に応じて、異なる遺伝パターンを持つ可能性があります。

• アルポート症候群の患者のほとんど（約85%）は、COL4A5遺伝子の変異によりX連鎖性遺伝性疾患です^[19]。疾患に関係する遺伝子がX染色体上にある場合、その疾患はX連鎖性疾患とみなされます。X染色体を1本しか持たない男性では、COL4A5遺伝子の1つの変異コピーで重度のアルポート症候群を引き起こすのに十分であり、これが罹患男性のほとんどが最終的に腎不全を発症する理由を説明しています。X染色体を2本持つ女性では、 COL4A5遺伝子の1つのコピーの変異により通常は尿に血が混じりますが、罹患女性のほとんどは腎不全を発症しません。
• アルポート症候群は、 2番染色体にあるCOL4A3またはCOL4A4遺伝子の両方のコピーが変異している場合、常染色体劣性パターンで遺伝することもあります。 ^[17]ほとんどの場合、常染色体劣性疾患の子供の両親は影響を受けていませんが、変異した遺伝子の1つのコピーのキャリアです。^[9]
• 過去に常染色体優性遺伝形式として説明されたものは、現在では通常、他の疾患として分類されています。^[20]特に、巨大血小板に関連する疾患やMYH9の変異に関連する疾患は、もはやアルポート変異体とはみなされていません。しかし、COL4A3およびCOL4A4の変異に関連する疾患の明らかな常染色体優性遺伝は発生します。^{[21] [22]}

臨床有用性遺伝子カード：アルポート症候群。^[23]

診断は通常、臨床、家族歴、生検基準を組み合わせて行われます。

腎臓生検は、病気が進行しすぎる前に行う必要があります。従来の（光学）顕微鏡検査での変化は特徴的ではなく、他の診断、特に巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）の可能性が浮上することがあります。電子顕微鏡検査では、糸球体基底膜（GBM）の薄化から始まり、薄化と肥厚の領域へと発展し、最終的には明らかに分裂した複雑な外観（「バスケットウィーブ」外観とよく表現される）へと変化する特徴的な一連の変化が示されます。このスペクトルにおける初期または非常に局所的な変化は診断にはなりませんが、後期の変化は診断に有用であると考えられます。^{[引用が必要]}

GBM 内の COL3-4-5 タンパク質を特定するための免疫組織化学または免疫蛍光検査は有用である。しかし、これらの検査は、アルポート症候群の患者、特に軽症の患者では正常である可能性がある。^{[引用が必要]}

皮膚には IV 型コラーゲンが「 556」ネットワークで含まれています。COL4A5 遺伝子産物が存在しないことを示すために皮膚生検が使用されてきましたが、これらの技術は簡単ではなく、重度のCOL4A5変異を持つ患者にのみ適用され、広く利用できるものではありません。 腎生検が不可能な場合は、遺伝子検査がより良い代替手段となっています。 ^{[引用が必要]}

末期腎不全と聴覚障害の家族歴はアルポート症候群を示唆しますが、他の病状がこの異常の組み合わせを引き起こすこともあります。ほとんどは臨床的特徴によって区別できます。血縁者の血尿所見はアルポート症候群を示唆します。^{[引用が必要]} X連鎖遺伝が最も一般的なパターンですが、遺伝子検査により、非典型的な症状が現在考えられているよりも一般的である可能性があることが明らかになっています。^{[引用が必要]}

臨床的特徴が証明に至らない場合に診断を確定する上で、遺伝子検査がますます重要な役割を果たしている。^[24]

スクリーニングとして眼科検査の利用が提案されている。^[25]その他の検査としては尿検査や血液検査などがある。^[4]

あらゆる原因による慢性腎臓病（CKD）に対する対策に加えて、 ACE阻害薬はアルポート症候群における腎機能の悪化を遅らせ、透析や移植の必要性を遅らせることができるという証拠がある。^[26]タンパク尿の発現は治療開始の適応として推奨されている。^[8]

腎不全を発症すると、患者は通常、透析または腎移植で良好な状態を維持します。移植により、ドナー腎臓でIV型コラーゲンに対する抗体が形成され、グッドパスチャー症候群（「アルポート移植後抗GBM病」）の結果として進行性移植不全を引き起こすことがまれにあります。 ^{[27] [28]}

遺伝子治療は頻繁に議論されているが、糸球体基底膜でIV型コラーゲンを産生する糸球体の足細胞に遺伝子治療を送達することは困難である。 ^[29]

ACE阻害薬や他の治療法が難聴に影響を及ぼすかどうかは不明である。典型的なアルポート症候群の患者の場合、10代または若い成人期に補聴器が必要になることが多い。^[30]

アルポート症候群患者の平均余命に関する研究はまれですが、2012年のある研究では、腎代替療法（透析または腎移植）を受けているアルポート症候群患者は、他の腎臓疾患を患い（腎代替療法も受けた）対照群と比較して、平均して生存率が良好であることが分かりました。^[31]

• アムメック1
• サモエド遺伝性糸球体症はアルポート症候群のモデルとなる疾患である。^[32]
• フェヒトナー症候群
• 菲薄基底膜疾患

 この記事には、アルポート症候群のパブリックドメイン資料が組み込まれています。米国国立医学図書館。 (遺伝学ホームリファレンス)

• アルポート症候群に関する GeneReview/NIH/UW のエントリ